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Un dispositivo de edición molecular lo suficientemente pequeño como para ser colocado en el cerebro detiene la producción de proteínas que causan enfermedades priónicas, un grupo raro pero mortal de trastornos neurodegenerativos.

Un sistema conocido como metiltransferasa liberadora de cola de histonas acopladas (CHARM) altera el “genoma”, una colección de marcas químicas que se unen al ADN y que influyen en la actividad genética. En ratones, CHARM silenció un gen que produce proteínas que causan enfermedades en la mayoría de las neuronas del cerebro sin cambiar la secuencia del gen.

Este sistema es el primer paso hacia el desarrollo de un tratamiento seguro y eficaz para reducir los niveles de las proteínas dañinas que causan la enfermedad priónica, dice Madeline Whitaker, bioingeniera de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Los resultados fueron publicados hoy en Ciencias¹.

La edición epigenética reduce el colesterol en ratones

“El sistema aborda desafíos importantes que enfrentaron los sistemas de edición de genes anteriores”, dice Whittaker, coautor de un estudio adjunto. ensayo de perspectiva en Ciencias. Los desafíos incluyen reducir la toxicidad de las herramientas de edición e introducirlas en las células sin comprometer su eficacia, añade.

Las enfermedades priónicas son causadas por proteínas priónicas deformes, que se agrupan y destruyen las células nerviosas. Esto puede provocar enfermedades como el insomnio familiar mortal, una rara enfermedad genética que impide dormir y provoca la muerte. Aunque las enfermedades priónicas son incurables, los fármacos conocidos como oligonucleótidos antisentido han mostrado algunos resultados prometedores. Estas moléculas cortas y monocatenarias se unen a secuencias de ARNm defectuosas y mejoran o reducen la expresión de proteínas. Estudios anteriores en ratones con versiones distorsionadas de oligonucleótidos antisentido han demostrado que los oligonucleótidos antisentido reducen la expresión de estas proteínas y prolongan la vida útil.²Pero estos medicamentos requieren múltiples inyecciones para producir un efecto terapéutico a largo plazo y pueden provocar efectos secundarios, como daño hepático, dice Whittaker.

En 2021, Jonathan Weissman, bioquímico del Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge, y sus colegas desarrollaron una herramienta de edición que añade una etiqueta química, llamada grupo metilo, a una hebra de ADN, reduciendo la actividad genética sin cambiar el genoma. Pero la herramienta no se puede administrar a las células cerebrales porque sus componentes genéticos son demasiado grandes para caber en el virus adenoasociado (AAV), una forma común de administrar terapias genéticas dentro de las células. “El verdadero desafío era la conectividad”, dice Weissman.

Para abordar este problema, Weissman y sus colegas desarrollaron la proteína CHARM, que utiliza moléculas llamadas proteínas de dedos de zinc para dirigirse a genes diana. Estas proteínas son lo suficientemente pequeñas como para introducirse en un vector AAV.

Los investigadores modificaron CHARM para reclutar y activar componentes de las metiltransferasas del ADN, moléculas que se encuentran dentro de las células y que añaden grupos metilo al ADN, alterando la expresión genética. Esto reduce los efectos tóxicos asociados con la adición de moléculas que se originan fuera de la célula, dice Weisman. “Lo único que cambiamos en la célula fue su capacidad para expresar la proteína priónica”, dice.

Cuando los investigadores administraron CHARM en el cerebro de ratones sanos, descubrieron que reducía la expresión de PrP en más del 80% en todo el cerebro, mucho más que el mínimo requerido para producir un efecto terapéutico. Weissman y su equipo también diseñaron el proyecto CHARM para que se cerrara automáticamente una vez finalizado su trabajo de silenciamiento genético, evitando que hiciera copias de sí mismo que pudieran provocar efectos dañinos fuera del objetivo.

El equipo detrás del proyecto CHARM incluye a Sonia Vallabh, científica de priones del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard en Cambridge, que heredó la mutación que causa el insomnio familiar fatal, y su esposo, Eric Vallabh-Minkel. Hace doce años, Vallabh y Minkel cambiaron de carrera para investigar tratamientos para el insomnio familiar fatal. Vallabh dice que el proyecto CHARM le aporta un “tremendo optimismo”. Añade que el desarrollo de fármacos suele ser lento, pero el trabajo demuestra la rapidez con la que se pueden desarrollar nuevos enfoques con el equipo adecuado. “Es increíble lo mucho que se puede lograr en tan poco tiempo”, dice Vallabh. “Solo han pasado dos años y un mes desde que nos acercamos a Jonathan por primera vez con la idea de trabajar juntos, y aquí estamos”.

CHARM también tiene el potencial de tratar otras enfermedades causadas por la acumulación de proteínas anormales, como el Parkinson y el Alzheimer, añade Weissman. “Sabemos que el silenciamiento genético no funciona para todos los genes, pero sí para la mayoría de los genes”, afirma.

Jacob Joel, investigador que desarrolla herramientas de edición de epigenomas en la Universidad Rice en Houston, Texas, es optimista en cuanto a que el proyecto CHARM algún día llegará a las clínicas. Añade que se necesita un trabajo más extenso para evaluar cómo la herramienta y los cambios que realiza interactúan con la maquinaria genética de las células, especialmente durante períodos más largos.

El siguiente paso es explorar cómo funciona CHARM en un vector AAV que puede apuntar a neuronas en el cerebro humano. “Éste es el próximo gran desafío”, afirma.