Los investigadores modificaron un péptido similar al utilizado en el fármaco contra la obesidad Wegovy para provocar una respuesta de pérdida de peso más eficaz en ratones.Crédito: Liz Asrud/NTB/Alamy
con Medicamentos para la obesidad Ahora ayuda a las personas a perder peso y los investigadores están trabajando para capitalizar su popularidad aumentando la cantidad de medicamentos que ayudan a perder peso. Los últimos contendientes adoptan un enfoque de caballo de Troya, ocultando una pequeña molécula en un péptido que imita una hormona intestinal, ya utilizada en medicamentos contra la obesidad, para asestar un doble golpe a las células cerebrales que controlan el apetito.
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El nuevo trabajo, que demostró los efectos de este fármaco candidato en ratones y ratas, se publicó hoy en naturaleza1.
“Es un estudio poderoso”, dice Daniel Drucker, endocrinólogo del Hospital Mount Sinai en Toronto, Canadá, quien ayudó a descubrir el papel de las hormonas intestinales como el GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y el GIP (dependiente de la glucosa). Polipéptido dirigido por insulina) en la obesidad. Los populares medicamentos para bajar de peso semaglutida (Wegovy) y tirzepatida (Zepbound) actúan imitando estas hormonas, uniéndose a sus receptores en las células nerviosas del cerebro que controlan la sensación de hambre. Estos medicamentos pueden ayudar a las personas a perder entre el 15 y el 20% de su peso corporal. El nuevo estudio sugiere que es posible obtener más actividad de estas hormonas mímicas combinándolas con otros medicamentos.
Drucker, que no participó y es consultor de la industria farmacéutica, dice que hay “notas muy altas por la novedad” de la investigación. “Esperemos ver alguna prueba de concepto en la clínica”, cuando este enfoque se pruebe en humanos.
Tratamientos troyanos
El fármaco competidor se dirige tanto al receptor GLP-1 como al receptor NMDA, un canal iónico que se encuentra en las células cerebrales y que se relacionó con la obesidad en 2015.2. En ese momento, las pequeñas moléculas que bloquean el receptor NMDA parecían una obviedad para los desarrolladores de medicamentos contra la obesidad, porque este tipo de compuesto, que incluye… Drogas de fiesta y el antidepresivo ketaminalleno de efectos secundarios dañinos.
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Pero Christopher Clemmensen, especialista en metabolismo de la Universidad de Copenhague, vio un camino a seguir. Especuló que podría ser posible evitar los riesgos de seguridad combinando bloqueadores de los receptores NMDA con imitadores de hormonas intestinales que actúan sólo sobre las neuronas que regulan el apetito.
Para lograrlo, Clemmensen y sus colegas vincularon el péptido similar a la hormona GLP-1 a una pequeña molécula, llamada dizocilpina (también llamada MK-801), que bloquea el receptor NMDA. La dizocilpina fue descubierta en la década de 1980 por investigadores de la compañía farmacéutica Merck & Co, con sede en Rahway, Nueva Jersey, pero luego fue abandonada. Clemmensen y su equipo vieron que en ratones y ratas, las neuronas granulatorias GLP-1 en el cerebro captaban esta unión péptido-fármaco y luego liberaban la carga útil de dizocilpina para bloquear el receptor NMDA. (Algunos de los miembros del equipo trabajan en Novo Nordisk, que fabrica semaglutida, aunque Clemmensen dice que se trata de una colaboración académica, no comercial).
“Es una forma realmente innovadora de mejorar la pérdida de peso”, dice Darlene Sandoval, fisióloga de la Universidad de Colorado en Aurora. “El panorama general es hasta qué punto hemos llegado en términos de poder dirigirnos al cerebro para tratar la obesidad”, añade Sandoval, coautor de un comentario adjunto al estudio en la revista. naturaleza3.
El tratamiento de ratones con dizocilpina sola provocó efectos secundarios como sobrecalentamiento y movimiento excesivo. La combinación péptido-fármaco fue más segura y proporcionó beneficios similares en la pérdida de peso cuando se trató a ratones con semaglutida sola. Cuando el conjugado mostró fluorescencia en ratones que recibieron una dosis previa de semaglutida: una vez que los animales alcanzaron un nivel de pérdida de peso con este medicamento, administrarles el conjugado como tratamiento complementario resultó en una reducción adicional de la masa corporal.
“Es competitivo con los mejores tratamientos actuales del mercado”, afirma Clemmensen. “Es posible que podamos superarlos”.
a la clínica
Como siguiente paso, Clemmensen y algunos colegas cofundaron Ousia Pharma, con sede en Copenhague, para desarrollar un fármaco candidato relacionado en ensayos clínicos. Este posible tratamiento, llamado OP-216, tiene el beneficio adicional de imitar el GIP y el GLP-1, afirma Clemmensen. “Podríamos estar en la clínica en 2025”, añade.
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El éxito del grupo actual de medicamentos contra la obesidad ha establecido altos estándares para los tratamientos de próxima generación. Pero “definitivamente hay espacio para más medicamentos y objetivos”, dice Ruth Loos, genetista de obesidad de la Universidad de Copenhague, quien codirigió el estudio genético de 2015 que vinculó el receptor NMDA con la obesidad.2. No todo el mundo pierde peso con las opciones disponibles actualmente. Los imitadores de las hormonas intestinales deben tomarse continuamente para que surtan efecto.
Luce, que también ha trabajado como consultor para la industria farmacéutica, no participó en el desarrollo del último fármaco conjugado de péptidos, pero espera que anime a otros a buscar formas innovadoras de tratar la obesidad. Ya hay docenas de medicamentos para bajar de peso en las clínicas (muchos de ellos dirigidos a GLP-1 y GIP) y los desarrolladores de medicamentos están buscando agentes prometedores, especialmente a la luz de las proyecciones de que se espera que el mercado de medicamentos para bajar de peso aumente a 100 mil millones de dólares para 2030.
Se espera que para 2035 más de la mitad de los adultos en todo el mundo sean obesos. Tratarlos con medicamentos para la obesidad puede brindarles beneficios de salud más amplios, como: corazón y vasos sanguíneos Y Antiinflamatorio beneficios. Estos medicamentos también se están probando para tratar enfermedades renales, enfermedades de Parkinson, enfermedades de Alzheimer y conductas adictivas como beber y fumar.
“No todos estos experimentos tendrán éxito”, afirma Drucker. Añade que puede haber suficiente para remodelar el panorama terapéutico. “Será fantástico verlo”.
“Cuando comencé a trabajar sobre la obesidad en 2013, no había ningún interés en ello”, dice Clemmensen. Añade que todas las actividades en este momento se han vuelto un poco salvajes.