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Desde entonces, ha adquirido el primer fármaco contra la esquizofrenia en décadas con un mecanismo de acción innovador. Aprobación regulatoria de EE. UU. en septiembreAlgunos investigadores han anunciado A Una nueva era para la psiquiatría. Casi media docena de medicamentos similares (para la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones que afectan al cerebro) se encuentran en diversas etapas de desarrollo, la mayoría de ellos en ensayos clínicos en etapa inicial. Pero el éxito de estos fármacos no es un hecho. La semana pasada, un ensayo de un posible fármaco contra la esquizofrenia informó resultados decepcionantes.

Durante décadas, los medicamentos para la esquizofrenia funcionaron esencialmente de la misma manera. Han bajado el tono Actividad de dopaminaEs una sustancia química implicada en los síntomas característicos del trastorno, como alucinaciones y delirios. El nuevo chico de la cuadra es el KarXT, vendido como Cobenfy. esta apuntando Receptores muscarínicos Conduce a beneficios antipsicóticos y cognitivos. “Creo que nunca en mi carrera había visto tanta exageración y entusiasmo acerca de un nuevo enfoque de la psiquiatría”, dice Jeffrey Kuhn, farmacólogo de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, quien fue uno de los participantes científicos de la compañía. Fundadores.

El éxito de KarXT al obtener la aprobación regulatoria de EE. UU. ha reavivado el interés en los fármacos muscarínicos. “El descubrimiento de fármacos se remonta a la psiquiatría”, dice Arthur Christopoulos, farmacólogo molecular de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, quien codesarrolló KarXT.

Pero desarrollar nuevos medicamentos es un camino largo y difícil. El 11 de noviembre, Abbvie, una compañía farmacéutica del norte de Chicago, Illinois, anunció que su medicamento muscarínico utilizado para tratar la esquizofrenia, llamado imraclidina, no había logrado superar al placebo. Queda por ver qué significa esto para otros fármacos muscarínicos en desarrollo, afirma Christopoulos. “Todavía es temprano”.

Nuevos medicamentos psiquiátricos

El camino hacia el desarrollo de KarXT tampoco ha sido fácil. La xanomelina, uno de los ingredientes activos del fármaco, se desarrolló en la década de 1990 y se demostró que reduce los síntomas psicóticos en personas con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, en un ensayo clínico¹Muchos participantes que recibieron el medicamento dejaron de tomarlo debido a náuseas, vómitos y otros efectos secundarios. Los receptores muscarínicos se encuentran en todo el cerebro y el cuerpo, por lo que los fármacos que se dirigen a ellos pueden tener efectos de amplio alcance. El medicamento fue archivado, junto con otros medicamentos en desarrollo en ese momento. “Casi todo el mundo decidió que los agonistas muscarínicos probablemente eran una hazaña imposible de lograr”, dice Kuhn.

En 2009, Karuna Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts, combinó la xanomelina con otro compuesto, el trospio, que bloquea los receptores muscarínicos pero no puede cruzar al cerebro, evitando efectos secundarios no deseados en el cuerpo. La combinación pasó a ser conocida como KarXT. En los ensayos clínicos, las personas con esquizofrenia que tomaron el fármaco combinado obtuvieron beneficios antipsicóticos y cognitivos, con efectos secundarios más leves que aquellos que tomaron xanomelina sola.

como funciona

La xanomelina actúa predominantemente sobre dos de los cinco receptores muscarínicos: los receptores M1 y M4. Los estudios en animales sugieren que el receptor M4 está fuertemente asociado con efectos antipsicóticos, mientras que el receptor M4 está fuertemente asociado con efectos antipsicóticos. El receptor M1 está asociado con la percepción..

Muchos medicamentos para la esquizofrenia que se están estudiando se dirigen sólo a uno de esos receptores, una estrategia que los investigadores esperan que conduzca a mayores beneficios con menos efectos secundarios, dice Andrew Tobin, neurocientífico de la Universidad de Glasgow en el Reino Unido. (Tobin es cofundador y director ejecutivo de Keltic Pharma Therapeutics, una empresa con sede en Dublín que desarrolla fármacos muscarínicos).

Debido a que los sitios de unión para los cinco receptores muscarínicos son similares, apuntar selectivamente a un tipo es un desafío, dice Tobin. Para superar esto, los investigadores están estudiando los “moduladores alostéricos” de los receptores muscarínicos, que actúan sobre sus objetivos a través de regiones fuera del sitio de unión que son más distintas que los cinco sitios de los receptores muscarínicos.

La emraclidina, un modulador alostérico dirigido al receptor M4, fue uno de los fármacos muscarínicos que se encontraba más avanzado en el proceso de desarrollo. Pero su fracaso en el ensayo de fase 2 de Abbvie plantea interrogantes, como si los medicamentos deben apuntar a los receptores M1 y M4 como lo hace KarXT, dice Brian Dean, bioquímico del Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental en Parkville, Australia.

Enfermedad de Alzheimer, adicción y más allá

El gigante farmacéutico Bristol-Myers Squibb (BMS) de Princeton, Nueva Jersey, que adquirió Karuna en marzo, está realizando un ensayo en personas para comprobar si KarXT también podría ayudar a tratar la psicosis asociada con el Alzheimer, además de investigar si el fármaco podría ayudar. Personas con trastorno bipolar.

Dado el papel de los receptores M1 en la cognición, los investigadores también están diseñando fármacos que se dirigen a este receptor para reducir el deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Alzheimer. Los investigadores esperan que los fármacos muscarínicos también puedan retardar la progresión de la enfermedad, dice Tobin. En 2016, él y sus colegas informaron que un fármaco específico de M1 retardaba la neurodegeneración en ratones con una enfermedad similar al Alzheimer en humanos.².

Los receptores muscarínicos se encuentran en los circuitos de recompensa del cerebro y los estudios han demostrado que bloquear estas vías puede proteger a los animales de convertirse en Adicto a los opioides. Los receptores también participan en el movimiento, lo que ha llevado a algunos científicos a estudiar si bloquearlos podría ayudar a las personas con la enfermedad de Parkinson.³.

Pruebas en el mundo real

Aunque hay entusiasmo en torno al KarXT, todavía tenemos que ver cómo le va en el mundo real. Durante los ensayos clínicos, los participantes permanecieron en el hospital, donde había pocas oportunidades de que las influencias ambientales influyeran en el tratamiento, dice Carol Tamminga, psiquiatra y neurocientífica del UT Southwestern Medical Center en Dallas, Texas. (Tamminga es el asesor científico de Karuna y participó en los ensayos clínicos de KarXT).

El mes pasado, BMS publicó datos de dos estudios de seguimiento de un año del tratamiento con KarXT en personas con esquizofrenia que fueron tratadas de forma ambulatoria. Aunque continuaron mejorando durante ese período, entre el 11% y el 18% de los participantes dejaron de tomar el medicamento debido a los efectos secundarios. La interrupción del medicamento es un problema con otros tratamientos disponibles para la esquizofrenia. “Tenemos mucho que aprender sobre estos medicamentos”, dice Tamminga.