En un nuevo estudio realizado por UC Davis y UC Berkeley, los investigadores han desarrollado una forma de administrar ARNm a las células cerebrales fetales, lo que podría proporcionar una forma de corregir trastornos genéticos como el síndrome de Angelman-Rett antes del nacimiento. Inyectando ARN mensajero (ARNm) recubierto de grasa Nanopartículas (LNP) directamente a las células cerebrales fetales, el estudio mostró resultados prometedores en un modelo de ratón de edición genética en el cerebro en desarrollo, informó en ACS Nano.
Entendiendo la tecnología
La tecnología LNP utilizada aquí actúa como un “vehículo de entrega” de ARNm, que actúa como modelo para las proteínas en las células. Al entregar ARNm que dirige a la célula a construir la enzima Cas9, que puede editar genes, Investigadores Se dirigió con éxito a las células del cerebro fetal. Este método puede corregir mutaciones genéticas en una etapa crítica del desarrollo, deteniendo potencialmente cambios celulares dañinos antes del nacimiento. El investigador principal, el Dr. Aijun Wang, profesor de ingeniería biomédica en UC Davis, señaló que este enfoque podría permitir corregir genes defectuosos durante un período crucial en el desarrollo del cerebro fetal.
Implicaciones y beneficios de la edición de genes en el útero
La investigación proporciona un modelo sobre cómo tratar las condiciones del desarrollo neurológico de manera temprana, antes de que se forme la barrera hematoencefálica, lo que a menudo limita el tratamiento después del nacimiento. La corrección temprana de las células puede generar beneficios más duraderos, especialmente porque se ha demostrado que una gran cantidad de neuronas en áreas importantes para la memoria y la cognición contienen material genético saludable.
El futuro de la terapia con ARNm de LNP
El método LNP también reduce el riesgo de inflamación, un desafío común en la entrega de ARNm al cerebro. Esta investigación sienta las bases para futuras terapias dirigidas al sistema nervioso central, donde los tratamientos administrados en el útero podrían traducirse en mejores resultados de salud al nacer. Los investigadores planean seguir desarrollando esta tecnología para ver si se puede aplicar más ampliamente en la prevención de enfermedades prenatales, con posibles aplicaciones más amplias para otras afecciones genéticas.
Los síntomas neurocognitivos, incluida la capacidad deteriorada para procesar y retener información, se encuentran entre las manifestaciones más comunes y debilitantes del Covid prolongado, una enfermedad que afecta a hasta 400 millones de personas en todo el mundo, según una estimación reciente (Z. Al-Aly et al. Naturaleza Med. 302148-2164; 2024). Estos síntomas, que pueden desarrollarse junto con los resultantes de enfermedades de los pulmones, el corazón y otros órganos, afectan el funcionamiento diario de los pacientes durante meses o incluso años después de la infección por Covid-19. Matthew Fitzgerald, un ex ingeniero de Tesla de 28 años, describió su prolongada discapacidad relacionada con el coronavirus durante una visita a la clínica: “Soy solo una cáscara de mí mismo. Mis problemas físicos no son ni la mitad de graves que mis problemas mentales. Podría decir confusión mental, pero esto no se acerca a lograr justicia”.
Índice de la Naturaleza 2024 Neurociencia
Destacan los casos extremos de Covid prolongado: autores que no saben escribir; Las enfermeras temen cometer un error médico, pero para la mayoría de las personas los síntomas son más insidiosos. Muchos pacientes con coronavirus a largo plazo tienen problemas neurológicos que cumplen con los criterios de lo que normalmente se consideraría deterioro cognitivo leve relacionado con la edad o demencia leve a moderada.
En los últimos 30 años, se han gastado 42.500 millones de dólares en la investigación de la enfermedad de Alzheimer. Con avances limitados. Hace una década, en parte debido al descubrimiento de síntomas neurocognitivos entre personas más jóvenes, previamente sanas, con enfermedades complejas en la unidad de cuidados intensivos, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. designaron una categoría conocida como enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada (ADRD). Describir condiciones neurológicas que roban a las personas su memoria y personalidad. Ahora hay evidencia suficiente de que las personas mayores y más jóvenes con Covid prolongado y otras afecciones crónicas asociadas con la infección corren el riesgo de desarrollar trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADRD).
Michael J. PelusoCrédito: Noah Berger/UCLA
Como resultado, los Institutos Nacionales de Salud y otras instituciones de todo el mundo han comenzado a ampliar la investigación sobre la demencia para incluir el Covid prolongado. Bajo el paraguas de la financiación ADRD. Trabajamos como coinvestigadores en un ensayo de fase III financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento que se lanzará próximamente para probar si baricitinib, un fármaco inmunomodulador, puede mejorar los síntomas de los pacientes con ADRD por coronavirus prolongado. Esperamos que este y otros trabajos similares abran la puerta a estudios de otras afecciones crónicas asociadas con la infección, incluida la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica y la enfermedad de Lyme posterior al tratamiento.
Los estudios cerebrales de pacientes con COVID-19 se encuentran entre las ciencias más reveladoras que han surgido de la pandemia. Los exámenes de los pacientes revelan cambios estructurales, como en áreas cercanas a los canales olfatorios y en áreas específicas de la barrera hematoencefálica, la membrana que protege el sistema nervioso central de toxinas y patógenos transmitidos por la sangre. A veces se observan signos de infección y se han encontrado restos virales en muestras de cerebro de personas que han muerto.
E. Wesley ElyCrédito: Heidi Ross
Todavía se desconoce mucho sobre cuánto tiempo se desarrolla el coronavirus y cuánto tiempo se puede tratar, pero la investigación sobre la interacción entre nuestros sistemas inmunológico y nervioso podría proporcionar pistas. Los científicos han identificado cómo las neuronas vagas, que conectan el cerebro con el resto del cuerpo, pueden transmitir información sobre patógenos al tronco encefálico, por ejemplo aumentando o suprimiendo la respuesta inmune.mi. jane et al. naturaleza630695-703; 2024). Muchos investigadores han planteado la hipótesis de que las anomalías en la señalización vagal, probablemente causadas por el virus SARS-CoV-2, podrían provocar una enfermedad de Covid prolongada.
Dado que el Covid prolongado afecta a más del 5% de las personas infectadas con SARS-CoV-2 y el riesgo de que algunos de estos pacientes desarrollen ADRD adquirida rápidamente, ahora existe una masa crítica de personas para estudiar en esta población. Se necesitarán enormes recursos para descubrir cómo la infección por SARS-CoV-2 causa Covid prolongado y cómo se puede prevenir y tratar. Este tipo de investigación podría tener implicaciones importantes para las enfermedades autoinmunes en general y las afecciones neuroinflamatorias en particular.
Las organizaciones de financiación están empezando a responder. Además de la iniciativa RECOVER de 1.150 millones de dólares de los NIH para apoyar la investigación de COVID a largo plazo, los institutos dentro de los NIH apoyan cada vez más los estudios de COVID neurolargos. Los principales financistas de Europa y otros lugares también están intensificando sus esfuerzos. Pero se necesitan urgentemente más compromisos. Con una inversión continua en la investigación del coronavirus a largo plazo, existe un enorme potencial para guiar las direcciones futuras en ADRD, un campo que en los próximos años enfrentará un número de pacientes en rápido aumento que se espera que alcance los 139 millones en todo el mundo en 2050, frente a los 55 millones en El año 2050. 2020. Es importante que no perdamos impulso.
Intereses en competencia
Los autores no declaran tener intereses en competencia.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es un raro trastorno cerebral causado por proteínas mal plegadas, que pueden suprimirse mediante un novedoso sistema de edición.Copyright: Zephyr/Biblioteca de fotografías científicas
Un dispositivo de edición molecular lo suficientemente pequeño como para ser colocado en el cerebro detiene la producción de proteínas que causan enfermedades priónicas, un grupo raro pero mortal de trastornos neurodegenerativos.
Un sistema conocido como metiltransferasa liberadora de cola de histonas acopladas (CHARM) altera el “genoma”, una colección de marcas químicas que se unen al ADN y que influyen en la actividad genética. En ratones, CHARM silenció un gen que produce proteínas que causan enfermedades en la mayoría de las neuronas del cerebro sin cambiar la secuencia del gen.
Este sistema es el primer paso hacia el desarrollo de un tratamiento seguro y eficaz para reducir los niveles de las proteínas dañinas que causan la enfermedad priónica, dice Madeline Whitaker, bioingeniera de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Los resultados fueron publicados hoy en Ciencias1.
La edición epigenética reduce el colesterol en ratones
“El sistema aborda desafíos importantes que enfrentaron los sistemas de edición de genes anteriores”, dice Whittaker, coautor de un estudio adjunto. ensayo de perspectiva en Ciencias. Los desafíos incluyen reducir la toxicidad de las herramientas de edición e introducirlas en las células sin comprometer su eficacia, añade.
Las enfermedades priónicas son causadas por proteínas priónicas deformes, que se agrupan y destruyen las células nerviosas. Esto puede provocar enfermedades como el insomnio familiar mortal, una rara enfermedad genética que impide dormir y provoca la muerte. Aunque las enfermedades priónicas son incurables, los fármacos conocidos como oligonucleótidos antisentido han mostrado algunos resultados prometedores. Estas moléculas cortas y monocatenarias se unen a secuencias de ARNm defectuosas y mejoran o reducen la expresión de proteínas. Estudios anteriores en ratones con versiones distorsionadas de oligonucleótidos antisentido han demostrado que los oligonucleótidos antisentido reducen la expresión de estas proteínas y prolongan la vida útil.2Pero estos medicamentos requieren múltiples inyecciones para producir un efecto terapéutico a largo plazo y pueden provocar efectos secundarios, como daño hepático, dice Whittaker.
En 2021, Jonathan Weissman, bioquímico del Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge, y sus colegas desarrollaron una herramienta de edición que añade una etiqueta química, llamada grupo metilo, a una hebra de ADN, reduciendo la actividad genética sin cambiar el genoma. Pero la herramienta no se puede administrar a las células cerebrales porque sus componentes genéticos son demasiado grandes para caber en el virus adenoasociado (AAV), una forma común de administrar terapias genéticas dentro de las células. “El verdadero desafío era la conectividad”, dice Weissman.
Para abordar este problema, Weissman y sus colegas desarrollaron la proteína CHARM, que utiliza moléculas llamadas proteínas de dedos de zinc para dirigirse a genes diana. Estas proteínas son lo suficientemente pequeñas como para introducirse en un vector AAV.
Los investigadores modificaron CHARM para reclutar y activar componentes de las metiltransferasas del ADN, moléculas que se encuentran dentro de las células y que añaden grupos metilo al ADN, alterando la expresión genética. Esto reduce los efectos tóxicos asociados con la adición de moléculas que se originan fuera de la célula, dice Weisman. “Lo único que cambiamos en la célula fue su capacidad para expresar la proteína priónica”, dice.
Cuando los investigadores administraron CHARM en el cerebro de ratones sanos, descubrieron que reducía la expresión de PrP en más del 80% en todo el cerebro, mucho más que el mínimo requerido para producir un efecto terapéutico. Weissman y su equipo también diseñaron el proyecto CHARM para que se cerrara automáticamente una vez finalizado su trabajo de silenciamiento genético, evitando que hiciera copias de sí mismo que pudieran provocar efectos dañinos fuera del objetivo.
El equipo detrás del proyecto CHARM incluye a Sonia Vallabh, científica de priones del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard en Cambridge, que heredó la mutación que causa el insomnio familiar fatal, y su esposo, Eric Vallabh-Minkel. Hace doce años, Vallabh y Minkel cambiaron de carrera para investigar tratamientos para el insomnio familiar fatal. Vallabh dice que el proyecto CHARM le aporta un “tremendo optimismo”. Añade que el desarrollo de fármacos suele ser lento, pero el trabajo demuestra la rapidez con la que se pueden desarrollar nuevos enfoques con el equipo adecuado. “Es increíble lo mucho que se puede lograr en tan poco tiempo”, dice Vallabh. “Solo han pasado dos años y un mes desde que nos acercamos a Jonathan por primera vez con la idea de trabajar juntos, y aquí estamos”.
CHARM también tiene el potencial de tratar otras enfermedades causadas por la acumulación de proteínas anormales, como el Parkinson y el Alzheimer, añade Weissman. “Sabemos que el silenciamiento genético no funciona para todos los genes, pero sí para la mayoría de los genes”, afirma.
Jacob Joel, investigador que desarrolla herramientas de edición de epigenomas en la Universidad Rice en Houston, Texas, es optimista en cuanto a que el proyecto CHARM algún día llegará a las clínicas. Añade que se necesita un trabajo más extenso para evaluar cómo la herramienta y los cambios que realiza interactúan con la maquinaria genética de las células, especialmente durante períodos más largos.
El siguiente paso es explorar cómo funciona CHARM en un vector AAV que puede apuntar a neuronas en el cerebro humano. “Éste es el próximo gran desafío”, afirma.
El Dr. Funke Afolabi Brown es un médico nigeriano que reside en los Estados Unidos. Es la primera mujer negra en poseer una clínica del sueño llamada Restful Sleep MD.
El Dr. Afolabi Brown se especializa en neumología pediátrica y medicina del sueño y se formó en la Universidad de Pensilvania. Tiene más de diez años de experiencia en la práctica clínica y le apasiona mejorar la salud del sueño tanto en niños como en adultos.
Restful Sleep MD brinda atención y entrenamiento integrales para el sueño, con un enfoque en ayudar a las mujeres profesionales ocupadas y a sus hijos a lograr un mejor sueño para mejorar la salud y el bienestar.
La Dra. Afolabi-Brown también participa en iniciativas educativas y de oratoria para crear conciencia sobre la importancia del sueño. Ha aparecido en plataformas como ABC y BabyCenter y ha contribuido a numerosos consejos asesores y comités profesionales para avanzar en el campo de la medicina del sueño.
“La falta de sueño no afecta sólo al individuo; “Afecta a toda la unidad familiar”, dijo Afolabi-Brown. “Cuando a un niño se le priva de sueño, su salud física, mental y emocional se deteriora. Los padres suelen quedar agotados física y mentalmente.
“Es por eso que nuestro enfoque se centra en la familia. Abordamos la causa raíz analizando los componentes médicos, psicológicos, sociales y conductuales, a partir de los cuales creamos tratamientos del sueño personalizables que respetan los valores familiares.
