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Los investigadores han desarrollado un modelo 4-D de lesión de la médula espinal en ratones que muestra cómo casi medio millón de células de la médula espinal responden con el tiempo a lesiones de diversa gravedad. El modelo, conocido como atlas celular, podría ayudar a los investigadores a resolver cuestiones pendientes y desarrollar nuevos tratamientos para personas con lesión de la médula espinal (LME).

“Si sabes qué hace cada célula de la médula espinal en respuesta a una lesión, puedes utilizar este conocimiento para desarrollar terapias personalizadas basadas en mecanismos”, dice Mark Anderson, neurobiólogo del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Suiza. Ginebra, Suiza, que trabajó en el atlas. “No es necesario que las cosas sean un tiro al azar”.

Anderson y sus colegas utilizaron algoritmos de aprendizaje automático para construir el atlas, mapeando datos de la secuenciación de ARN y otras técnicas de biología celular. Describieron el trabajo en A. naturaleza Artículo publicado hoy¹ Y puso todo el atlas a disposición a través de Plataforma en línea.

El atlas es un recurso valioso para probar hipótesis sobre las LME, dice Binhai Zheng, que estudia la regeneración de la médula espinal en la Universidad de California en San Diego. “Hay tantos tesoros escondidos”.

Información sobre lesiones

Los investigadores examinaron secciones de médula espinal, tomadas de muestras de 52 ratones lesionados y ilesos, 1, 4, 7, 14, 30 y 60 días después de la lesión. Su análisis incluyó 18 casos experimentales de LME, incluidos diferentes tipos de lesiones y niveles de gravedad. Utilizaron herramientas de secuenciación de ARN para explorar cómo respondieron 482.825 células a las lesiones a lo largo del tiempo.

La médula espinal, al igual que el cerebro, está formada por un tejido delicado aislado del sistema inmunológico del cuerpo por barreras físicas que restringen la entrada de células inmunitarias. Pero cuando la médula espinal se daña, las células inmunitarias del cuerpo se infiltran en el sitio de la lesión y activan respuestas inflamatorias. Esto mantiene la lesión libre de infección, pero también puede afectar el proceso de curación y empeorar las lesiones. Los investigadores demostraron que el flujo alcanza su punto máximo entre 7 y 14 días después de la infección.

También descubrieron que la lesión afecta inmediatamente la función de las células que forman la barrera hematoencefálica y la barrera aracnoidea, una membrana protectora que cubre la médula espinal.

Los genes asociados con la disfunción de estas barreras se activaron cada vez más en los primeros 4 días después de la lesión, pero su expresión comenzó a disminuir el día 7.

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Los investigadores también compararon las respuestas celulares a las lesiones en ratones jóvenes y viejos. Cuando ocurre una LME, células especializadas llamadas astrocitos forman un borde delgado alrededor de la lesión en la médula espinal y la sellan para proteger el tejido cercano. Estas barreras protectoras desempeñan un papel crucial en la reparación y recuperación de heridas.

El estudio encontró que los astrocitos perdieron su capacidad de responder a las lesiones y formar límites protectores alrededor de las lesiones en los animales más viejos, pero no en los animales jóvenes.

“Al observar las imágenes histológicas, se puede ver a simple vista que estas barreras se forman con mucha fuerza en los animales jóvenes, pero son completamente disfuncionales en los ratones viejos”, dice Anderson.

Como resultado, los ratones más viejos desarrollaron lesiones más grandes con mayor pérdida neuronal y mayor invasión de células inmunes. Su capacidad para recuperarse de una LME también se reduce, lo que provoca discapacidades funcionales y parálisis.

Terapia de genes

Utilizando los conocimientos del atlas, los investigadores diseñaron una terapia genética para promover la reparación de heridas después de una lesión medular en ratones mayores. Utilizaron un virus para introducir genes programados para expresar tres factores de crecimiento (EGF, FGF2 y VEGF) en las células de la médula espinal. Estas proteínas pueden promover el crecimiento de astrocitos, células que forman la barrera hematoencefálica.

Cuando se inyectó en la médula espinal torácica inferior en ratones ancianos dos días antes de la lesión medular, el tratamiento aumentó la cantidad de astrocitos que forman los bordes, redujo la infiltración de células inmunes dañinas y ayudó a restaurar la integridad de la barrera sangre-médula espinal. Como resultado, los ratones tratados desarrollaron lesiones más pequeñas y contenidas en la médula espinal y recuperaron su capacidad de caminar al igual que los ratones jóvenes con lesiones similares.

Los investigadores dicen que el componente de terapia génica de su estudio proporciona una prueba de principio, pero advierten que se necesita más trabajo antes de que este enfoque pueda beneficiar a personas con lesiones similares.

Un desafío importante es controlar la duración de los efectos de la terapia génica. “No necesariamente queremos estimular crónicamente este tipo de respuesta proliferativa en los astrocitos”, dice Timothy O'Shea, ingeniero biomédico de la Universidad de Boston en Massachusetts.

Determinar el mejor momento para administrar estos tratamientos también será fundamental. “Éstas siguen siendo el tipo de advertencias en las que creo que es necesario trabajar desde un punto de vista terapéutico”, dice O'Shea.