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En 2022, más de 80.000 personas murieron por sobredosis de opioides en Estados Unidos. Para reducir estas pérdidas, debemos abandonar los analgésicos mediados por receptores de opioides e identificar analgésicos de los que no sea fácil abusar. Afortunadamente, los avances en la forma en que evaluamos la eficacia de los medicamentos y sus efectos adversos lo hacen posible.

En 1985, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso una “escalera analgésica” para aliviar el dolor de las personas con cáncer y recomendó medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) para el dolor leve. Una combinación de un AINE y un opioide débil para el dolor moderado; y opioides fuertes para el dolor intenso¹. Aunque bien intencionado, lamentablemente este marco ha fomentado el uso de opioides al brindar acceso a estas sustancias adictivas.

Expectativas de la naturaleza: dolor

Había tres defectos fundamentales en la estrategia de la OMS. La primera fue la suposición de que la intensidad del dolor era el único factor importante a considerar al elegir el tratamiento adecuado. La segunda es suponer que los agonistas de los receptores opioides serán eficaces para todos los tipos de dolor agudo o crónico intenso. El tercer problema era la expectativa de que los opioides recetados pudieran distribuirse de forma segura.

Casi cuatro décadas después, los médicos siguen utilizando ampliamente la escala de la OMS, aunque ahora nos damos cuenta de que los opioides son extremadamente peligrosos. Los científicos también reconocen que existen varios tipos diferentes de dolor, cada uno impulsado por mecanismos diferentes y que requieren intervenciones específicas y distintas. Estos incluyen el dolor nociceptivo, que se inicia por estímulos nocivos para el tejido. Dolor inflamatorio asociado con la activación y reclutamiento de células inmunes. Dolor nervioso debido a daño al sistema nervioso. Dolor nociplásico, que refleja una disfunción patológica del sistema nervioso.

Los investigadores ahora han identificado las neuronas sensoriales del sistema nervioso periférico que causan dolor. También han descubierto los impulsores inmunológicos del dolor.²Además de circuitos específicos en el sistema nervioso central que generan la sensación de dolor y circuitos modificados que suprimen el dolor.³. Los científicos también han descubierto cómo estos circuitos cambian para desencadenar un dolor clínico persistente, que es patológico y bastante distinto de los aspectos protectores del dolor nociceptivo agudo que indica peligro en el medio ambiente. Ahora tenemos suficiente conocimiento de los mecanismos del dolor para identificar fármacos analgésicos que puedan reducir el dolor patológico sin abolir la función protectora del dolor fisiológico agudo.

Con estas piezas en su lugar, la pregunta clave es: ¿Cuál es la mejor manera de crear una plataforma eficaz de descubrimiento de analgésicos capaz de identificar el tipo de fármacos que tienen mayor demanda?

El enfoque estándar de la industria es identificar un objetivo único que pueda contribuir a una enfermedad; Esto se validó realizando manipulaciones de ganancias y pérdidas en modelos animales. en Laboratorio Ensayos que utilizan genética humana; Luego ejecute pantallas para vehículos que circulen solo hacia el objetivo. (El objetivo podría ser un receptor, un canal iónico o una enzima). Desafortunadamente, esto no funcionó bien; En la última década ha habido pocas aprobaciones de analgésicos que funcionen en nuevos objetivos. Una razón para esto es que pueden ser necesarios compuestos que actúen sobre múltiples objetivos.

Es evidente que se necesita una estrategia alternativa. Una opción prometedora es una técnica llamada detección fenotípica, que identifica fármacos con actividad celular selectiva o modificadora de la enfermedad. Este método puede detectar una propiedad observable específica de una célula, como su excitabilidad. Esto es posible porque las células madre pluripotentes inducidas por humanos pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula y usarse de diversas maneras para modelar y medir estados patológicos.

Los científicos pueden generar nociceptores humanos (neuronas sensoriales que causan dolor en respuesta a estímulos nocivos) para estudiar el dolor en un plato.⁴. En un trabajo no publicado, los investigadores pudieron detectar compuestos que reducen selectivamente la actividad sólo en estas neuronas sin afectar a otras células excitables, silenciando así los estímulos de dolor periférico. Además, los investigadores pueden realizar pruebas fenotípicas para identificar analgésicos que reducen la mayor sensibilidad de los receptores del dolor. Un elemento importante de estas pruebas fenotípicas es que, debido a que utilizan células humanas, no hay riesgo de desperdiciar recursos de desarrollo en compuestos que no funcionarán en humanos.

Más predicciones de la naturaleza

En el descubrimiento de fármacos en química medicinal tradicional, los perfiles compuestos (o aciertos) se diseñan en función de la interacción entre el compuesto y el lado activo de la proteína objetivo. Por el contrario, será necesario desarrollar exámenes fenotípicos utilizando diferentes enfoques porque no existe un objetivo único a partir del cual se puedan determinar directamente la estructura y la interacción farmacológica. Una tecnología prometedora es el diseño de fármacos basado en herramientas de inteligencia artificial.

El aprendizaje automático también está contribuyendo a los esfuerzos para identificar analgésicos al ayudar a evaluar el comportamiento de los roedores, lo que permite la identificación de sustitutos confiables tanto para las condiciones clínicas de dolor como para los efectos adversos, así como la identificación de drogas con potencial de abuso.⁵.

Esta estrategia nos proporcionará los medios para identificar analgésicos eficaces y seguros, lo que nos permitirá eventualmente alejarnos de los opioides recetados.

Intereses en competencia

El autor no declara intereses en competencia.