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Los científicos modifican los genes de las bacterias intestinales en ratones vivos

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Una rata de laboratorio mira por encima de los dedos de un técnico de laboratorio que lleva guantes verdes.

Ha sido difícil realizar modificaciones genéticas en las bacterias intestinales del interior de los ratones.Derechos de autor: Robert F. Bukati/Associated Press vía Alamy

Los científicos han diseñado una herramienta de edición de genes que puede modificar poblaciones bacterianas en… Microbioma intestinal De ratones vivos1.

herramienta – tipo de 'editor de reglas– Modificar el gen diana en más del 90% de los casos. Escherichia coli “Soñamos que podíamos hacer esto”, dice Xavier Duporté, biólogo sintético que cofundó Eligo Bioscience, una empresa de biotecnología en París. Los resultados fueron publicados hoy en la revista. naturaleza.

Varios equipos de investigación han utilizado sistemas de edición CRISPR-Cas para matar bacterias dañinas en el intestino de ratones24. Pero Duportet y sus colegas querían modificar las bacterias del microbioma intestinal sin matarlas.

Para hacer esto, utilizaron un editor de bases, que intercambia una base de nucleótido por otra (convirtiendo una A en una G, por ejemplo) sin romper el ADN bicatenario. Hasta la fecha, los editores de bases no han logrado modificar lo suficiente la población bacteriana objetivo para que sean efectivos. Esto se debe a que los vectores se administraron únicamente a los receptores diana comunes a las bacterias cultivadas en el laboratorio.

Sistema de entrega innovador

Para abordar estos obstáculos, el equipo diseñó un vehículo de entrega que utiliza componentes del bacteriófago (un virus que infecta las bacterias) para centrarse en varios objetivos. bacterias coli Receptores que se expresan en el medio intestinal. Este vector lleva un editor de orientación básico. bacterias coli Los investigadores también mejoraron el sistema para evitar que el material genético que transmite se replique y se propague una vez que ingresa a la bacteria.

El equipo conectó un editor de reglas a los ratones y lo usó para cambiar A a G en bacterias coli Alrededor del 93% de las bacterias objetivo se modificaron aproximadamente ocho horas después de que los animales recibieron el tratamiento.

Luego, los investigadores adaptaron el editor básico para que pudiera editar bacterias coli Gen que produce una proteína que se cree que desempeña un papel en muchas enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes. La proporción de bacterias modificadas osciló alrededor del 70% después de tres semanas de tratar a los ratones. En el laboratorio, los científicos también pueden utilizar la herramienta para editar cepas de bacterias. bacterias coli Y Klebsiella pneumoniae, que puede causar infecciones pulmonares. Esto sugiere que el sistema de edición se puede adaptar para apuntar a diferentes cepas y tipos de bacterias.

Este sistema de edición de bases representa un “avance crítico” en el desarrollo de herramientas que puedan modificar directamente las bacterias dentro del intestino, dice Chase Beisel, ingeniero químico del Instituto Helmholtz para la Investigación de Infecciones Basadas en ARN en Würzburg, Alemania. Añade que el estudio “abre la posibilidad de editar microbios para combatir enfermedades, evitando al mismo tiempo la propagación del ADN modificado”.

El siguiente paso para Duporté y sus colegas es desarrollar modelos en ratones de enfermedades impulsadas por microbiomas para medir si alteraciones genéticas específicas tienen un efecto beneficioso sobre su salud.

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Los microbios intestinales asociados con una dieta grasa provocan el crecimiento de tumores

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Los investigadores han encontrado un vínculo entre la dieta, un tipo de bacteria intestinal y el cáncer de mama. El estudio fue publicado el 6 de mayo en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias1Se descubrió que una dieta alta en grasas aumenta la cantidad de… Desulfovibrio Las bacterias que se encuentran en los intestinos de los ratones inhiben su sistema inmunológico y aceleran el crecimiento de tumores.

Los investigadores dicen que este descubrimiento podría generar nuevas ideas para el tratamiento del cáncer de mama, que es el tumor maligno más común que afecta a las mujeres en todo el mundo.

Erui Song, cirujano especializado en cáncer de mama del Sunyat Sen Memorial Hospital en Guangzhou, China, y sus colegas investigaron las bacterias intestinales en personas con cáncer de mama después de recopilar datos que mostraban que aquellas con un índice de masa corporal alto tenían menores posibilidades de supervivencia.

“Una dieta rica en grasas puede promover el desarrollo de tumores o estimular su recurrencia”, dice Song.

Los investigadores tomaron muestras de tejido y heces de 61 personas con cáncer de mama en el Hospital Suniat Sen Memorial, antes de que los participantes comenzaran el tratamiento.

Las mujeres cuyo IMC excedía 24 (el límite de obesidad de los autores) tenían niveles más altos de bacterias en la muestra. Desulfovibrio Más que aquellos cuyo IMC era inferior a 24.

Luego, los investigadores recurrieron a ratones para explorar más a fondo esta conexión. Los ratones alimentados con una dieta alta en grasas a menudo sirven como un predictor de obesidad humana en estudios con animales. El equipo descubrió que los ratones que comían una dieta rica en grasas tenían más Desulfovibrio Las bacterias tenían niveles elevados de un tipo de célula que suprime el sistema inmunológico, las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que se originan en la médula ósea. Esto indica a los investigadores que un mayor número de Desulfovibrio Se han relacionado las bacterias y un sistema inmunológico debilitado. Sólo necesitaban saber cómo.

Los ratones con una dieta alta en grasas también tenían niveles más altos del aminoácido leucina circulando en la sangre que los ratones alimentados con una dieta regular. Sabiendo que algunos tipos de bacterias intestinales pueden producir leucina, el equipo trató a los ratones con antibióticos que los mataron. Desulfovibrio. Esto hizo que los niveles de MDSC y leucina volvieran a la normalidad.

De ratones y personas

Armados con esta información, los investigadores volvieron a analizar muestras de sangre que habían tomado de personas con cáncer de mama. Como se esperaba, aquellos con un IMC de más de 24 tenían niveles más altos de leucina, eran MDSC más inmunosupresoras y sobrevivieron menos años después del tratamiento que aquellos con un IMC más bajo.

En otras palabras, Desulfovibrio Las bacterias, que se benefician de una dieta rica en grasas, producen una cantidad excesiva de leucina. Esto provocó un aumento significativo en el número de MSC, que inhiben el sistema inmunológico y permiten que los tumores crezcan.

“Es un descubrimiento apasionante que nos abrirá nuevas vías a considerar”, afirma Stephen Hersting, biólogo nutricional de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.

Katherine Lowry Cook, bióloga especializada en cáncer que se centra en la investigación del microbioma en la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest en Winston-Salem, Carolina del Norte, está de acuerdo y dice que el estudio proporciona “pruebas sólidas” de un nuevo mecanismo de señalización relacionado con las bacterias intestinales.

“El impacto del microbioma en el desarrollo del cáncer, la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento es actualmente un área crítica de investigación”, afirma Cook.

Pero ella dice que la composición del microbioma intestinal puede variar según la geografía y la dieta, por lo que es posible que los resultados no se traduzcan en otras poblaciones. “Los estudios del microbioma intestinal en todo el mundo a menudo indican que diferentes poblaciones están asociadas con diferentes resultados”, dice.

Pero tanto Cook como Hersting ven cómo los hallazgos podrían conducir a nuevas opciones de tratamiento. “Si la leucina derivada de bacterias parece aumentar el riesgo de cáncer debido a una dieta rica en grasas, ¿cómo podemos reducirlo y fomentar las bacterias que no producen leucina?” pregunta Hersting.

Hersting estudió la leucina en el contexto de la caquexia por cáncer, un síndrome de emaciación que se observa en personas con algunos tipos de cáncer y que provoca una pérdida de peso grave, pero no tuvo en cuenta que los microbios intestinales podrían producir niveles elevados de ella.

“Esto me abrió un camino completamente nuevo”, dice Hersting.

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