Un tumor (amarillo; coloreado artificialmente) que crece en el pulmón de una persona.Crédito: Avalene James/BSIP/Biblioteca de imágenes científicas
Los científicos han disfrazado tumores para parecerse a ellos órganos de cerdo -Engañar al sistema inmunológico. Atacar las células cancerosas. Datos obtenidos en monos y humanos sugieren que este truco podría detener el crecimiento del tumor o incluso eliminarlo por completo. Pero los científicos dicen que se necesitan más pruebas antes de que quede clara la verdadera eficacia de esta técnica.
Estamos en los “primeros días” de este nuevo enfoque, dice el inmunooncólogo Brian Liechty de la Universidad McMaster en Hamilton, Canadá. “¡Espero que resista más pruebas clínicas!” Añade. El trabajo de hoy se describe en celúla1.
Estafa viral
Para diseñar una estrategia contra el cáncer, los autores se inspiraron en un desafío al que se enfrentan las personas que reciben trasplantes de órganos: el sistema inmunológico humano reconoce los órganos trasplantados como cuerpos extraños e intenta deshacerse de ellos.
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El inmunólogo y cirujano Yongxiang Zhao, de la Universidad Médica de Guangxi en Nanning, China, se preguntó si podría aprovechar esta respuesta inmune desenfrenada y dirigirla contra los tumores.
Para hacer esto, Zhao y sus colegas combinaron las lecciones aprendidas de la medicina de trasplantes con una estrategia contra el cáncer llamada… Terapia viral oncolíticaY existe desde hace décadas, dice Lecce. Este enfoque utiliza virus para atacar las células cancerosas o estimular el sistema inmunológico para que lo haga.
Selección de patógenos avícolas.
Para este tratamiento, el equipo de Zhao eligió virus de la enfermedad de Newcastleque puede ser fatal para las aves, pero solo causa una enfermedad leve o ninguna enfermedad en los humanos. Cuando se aplica a los tumores por sí solo, el virus no logra provocar una respuesta inmune lo suficientemente fuerte como para ser clínicamente útil. Entonces, el equipo diseñó virus de la enfermedad de Newcastle para que llevaran las instrucciones genéticas de una enzima llamada α 1,3-galactotransferasa. Esta enzima decora las células con azúcares específicos de los cerdos, los mismos azúcares que desencadenan un feroz ataque de anticuerpos en los humanos que reciben trasplantes de órganos porcinos.
Los investigadores probaron por primera vez el tratamiento en monos cynomolgus (fascículo de macaca). Cinco monos con cáncer de hígado que recibieron sólo solución salina murieron un promedio de cuatro meses después del tratamiento. Pero cinco monos con cáncer que recibieron un virus que codifica la enzima sobrevivieron más de seis meses.
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Luego, los investigadores probaron el virus que codifica la enzima en 23 personas con una variedad de cánceres resistentes al tratamiento, incluidos cánceres de hígado, esófago, recto, ovario, pulmón, mama, piel y cuello uterino. Los resultados fueron mixtos. Después de dos años, los tumores de dos personas se habían reducido, pero no habían desaparecido por completo. Los tumores de cinco personas dejaron de crecer. Los tumores de los otros participantes dejaron de crecer, pero comenzaron a expandirse nuevamente. Sólo dos participantes no recibieron ningún beneficio del tratamiento, aunque otras dos personas se retiraron del ensayo antes de finalizar el primer año.
La piel puede producir anticuerpos independientemente del resto del sistema inmunológico.Crédito: Kazuma Seki/Getty
La piel, que antes se pensaba que era una barrera esencialmente pasiva, puede producir sus propios anticuerpos que combaten las infecciones, informan dos estudios en la revista. naturaleza esta semana1,2. Los hallazgos podrían allanar el camino para el desarrollo de vacunas sin agujas que puedan aplicarse sobre la piel.
Aunque los científicos lo han visto antes Respuestas inmunes Encontrar reacciones similares en la piel durante la inflamación es una “sorpresa”, dice el Dr. Daniel Kaplan, dermatólogo e inmunólogo de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania. “La idea de un sistema inmunológico semiautónomo en tejidos periféricos es muy interesante”, afirma.
Doble papel
El sistema inmunológico debe combatir los patógenos dañinos sin atacar a los microorganismos beneficiosos que viven en el cuerpo. Investigaciones anteriores han demostrado3 Se puede colonizar la piel de ratones adultos criados sin microbios Estafilococo epidermidisEs una bacteria común e inofensiva que se encuentra en la piel humana. Esta colonización a largo plazo condujo a la producción de células inmunes específicas, llamadas células T, que ayudaron a fortalecer la inmunidad local.
“El siguiente capítulo, y quizás clave, de esta saga es que la respuesta a este omnipresente colonizador de la piel es mucho más fuerte de lo que pensábamos”, dice Michael Fischbach, microbiólogo de la Universidad de Stanford en California, coautor de los dos últimos estudios. .
“Cuando el sistema inmunológico ve bacterias amigables, se podría pensar que saludarían como amigables y se irían en la otra dirección, pero eso no es lo que sucede en absoluto”, dice.
En experimentos con ratones, Fishbach y sus colegas descubrieron esto epidermis Conduce a la activación de las células B, que son las células inmunitarias necesarias para producir anticuerpos.1. Luego, la piel forma anticuerpos contra ella. epidermis; Estos persisten durante al menos 200 días y pueden formarse sin exposición previa a otros microbios.
La piel fue capaz de generar esta respuesta inmune incluso cuando los ganglios linfáticos (los centros inmunes que ayudan a activar las células inmunes) estaban desactivados. presencia epidermis También estimuló la formación de estructuras inmunes especializadas en la piel que atraen a las células T y B, mejorando la producción de anticuerpos.
memoria inmune
Las vacunas funcionan enseñando al sistema inmunológico, que incluye células T y B, junto con anticuerpos, a reconocer y recordar un patógeno, de modo que el cuerpo pueda responder rápidamente si se expone nuevamente a él.
Partiendo de esta idea, Fischbach y su equipo exploraron si podían redirigir la respuesta inmune desencadenada por algo que es inofensivo. epidermis Apuntar a los patógenos y desarrollar un nuevo tipo de vacuna.
En un segundo estudio2los investigadores demostraron esto epidermis Desencadena una respuesta de anticuerpos similar a la que se observa en las vacunas tradicionales.
Por modificación epidermis Al mostrar proteínas extrañas, como parte de la toxina tetánica, en su superficie, los investigadores pudieron estimular respuestas inmunes en el torrente sanguíneo de los ratones y en las membranas mucosas, como el revestimiento de la nariz. Estas respuestas protegieron a los animales cuando se les administró una dosis letal de la toxina.
Vacunas mucosas
El trabajo de Fischbach es parte de un interés creciente en el desarrollo de vacunas que estimulen los anticuerpos en las áreas de las mucosas. Este tipo de protección puede ayudar a detener la neumonía u otras infecciones respiratorias antes de que comiencen y limitar la propagación de la enfermedad.
Otra ventaja sobre las vacunas tradicionales es que están diseñadas epidermis Se puede agregar a la crema y simplemente aplicar sobre la piel. Fischbach afirma que una vacuna de este tipo sería barata de producir y fácil de distribuir. Además, no tendría que ser administrado por trabajadores sanitarios, lo que lo hace especialmente útil en zonas desatendidas del mundo.
La idea de utilizar la respuesta inmune de epidermis “Ya existe el uso de células madre de la piel para desarrollar tratamientos”, dice Thomas Cooper, inmunólogo de la piel de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts. “Es una aplicación súper creativa de estos hallazgos”.
Pero Cooper añade que aún no está claro si la piel responderá epidermis Es tan fuerte en humanos como en ratones. Fishbach señala que los primeros datos sugieren que las personas sanas tienen altos niveles de anticuerpos contra ellos. epidermis. Pero antes de que este enfoque pueda usarse en humanos, primero se debe demostrar su seguridad y eficacia en primates no humanos y en humanos, siguiendo el proceso habitual de desarrollo de fármacos, afirma. “Si esto se va a implementar en el mundo real, tenemos que demostrar que funciona”.
Una célula (roja) infectada con partículas del virus SARS-CoV-2 (azul).Copyright: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas/Institutos Nacionales de Salud/Biblioteca de Imágenes Científicas
Una molécula de señalización que ayuda a estimular la inflamación en los pulmones puede desempeñar un papel clave en el empeoramiento de algunas Covid largo Los síntomas se encontraron en un estudio que analizó muestras de pulmón de personas que padecían esta afección.
Los resultados fueron publicados en Ciencias médicas traslacionales El 17 de julio1puede ayudar a los científicos a desarrollar Tratamientos más eficaces para el Covid prolongadoque causa síntomas como confusión mental, fatiga, dificultad para respirar y daño pulmonar y puede durar meses o años después de la infección con SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.
“Al inhibir la molécula, llamada interferón gamma (IFN-γ), en ratones con COVID-19, pudimos mejorar las condiciones crónicas después de la infección”, dice Jie Sun, coautora del estudio e inmunóloga de la Universidad de Virginia en Charlottesville. “En el futuro, podemos apuntar a “Este camino es un tratamiento potencial para el Covid prolongado”.
Proteína inflamatoria
El interferón gamma es una de varias proteínas que el cuerpo secreta para combatir las infecciones. Cuando es liberado por los glóbulos blancos conocidos como células T, envía señales a otras células inmunes y estimula… encendidoA corto plazo, esto aumenta el flujo sanguíneo al área afectada para apoyar el proceso de curación, pero La inflamación crónica puede provocar daño celular y tisular..
Investigaciones anteriores han demostrado que Personas con Covid largo Tienen niveles elevados de IFN-γ.2La evidencia también sugiere que las proteínas pueden contribuir a las lesiones de los alvéolos.3 Pequeños sacos de aire en los pulmones que transportan gases dentro y fuera del torrente sanguíneo. Pero estos estudios no han podido determinar si el IFN-γ es la causa del daño pulmonar asociado con el Covid prolongado o es simplemente un indicador de otro mecanismo.
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Para investigar esto, Sun y sus colegas siguieron un enfoque de dos pasos. Primero, reclutaron a personas con Covid prolongado y compararon muestras de células de sus pulmones con muestras de personas que se habían recuperado de Covid-19 unas semanas antes del estudio, así como con un grupo de controles que no habían sido infectados. Utilizaron una técnica llamada secuenciación de ARN unicelular para analizar la composición de muestras de células pulmonares. Descubrieron que las muestras de personas con Covid prolongado contenían niveles más altos de células T productoras de IFN-γ que las muestras de personas sin Covid-19 o aquellas que se habían recuperado de la infección.
A continuación, los investigadores infectaron a los ratones con SARS-CoV-2. Veintiún días después de la infección, los ratones mostraron una respuesta celular en sus pulmones similar a la observada en personas con Covid prolongado, incluidos niveles elevados de células T que producen interferón gamma.
Los investigadores trataron a algunos ratones infectados con un compuesto que inhibe el interferón-γ. Vieron una mejora significativa en la salud de los animales: una reducción general de la inflamación en los pulmones, niveles más bajos de células inmunes que promueven la inflamación y menos depósitos de colágeno, una sustancia que puede dañar y causar cicatrices en el tejido pulmonar.
Tratamientos futuros
El equipo espera que apuntar al interferón gamma tenga beneficios similares para las personas con Covid prolongado. “El siguiente paso será ver si podemos utilizar un tratamiento que afecte esta vía para ver si los síntomas mejoran en los pacientes”, dice Stephanie Longet, inmunóloga del Centro Internacional de Investigación de Enfermedades Infecciosas en Lyon, Francia, que desde hace mucho tiempo COVID-19. Añade que ya existen en el mercado fármacos inhibidores del interferón gamma, como el baricitinib, que actualmente se utiliza para tratar casos graves de COVID-19 y reducir la inflamación causada por la artritis reumatoide.
Los investigadores también destacan la importancia de la investigación. Otros posibles factores para un Covid prolongado, que se cree que afecta a millones de personas en todo el mundo. “Lo que encontramos aquí puede ser uno de los factores del Covid prolongado”, dice Sun. “Queremos analizar más tipos de mecanismos para ayudar a identificar más objetivos en el futuro”.
Un niño recibe terapia genética para la distrofia muscular de Duchenne.Crédito: Elizabeth Schneider Charpentier/Ver Ciencia a través de la Biblioteca de imágenes científicas
Cuando Donavon Decker se ofreció como voluntario para un experimento Terapia de genesNo fue para su propio beneficio. Decker tiene un trastorno muscular genético, pero el ensayo pretende evaluar sólo la seguridad del tratamiento, no su eficacia. El tratamiento experimental, un virus que introduciría el gen sano en sus células, se inyectaría en un músculo de su pie y no se esperaba que viajara más lejos.
Es más, su respuesta inmune al virus puede descartar futuros tratamientos: Un ataque de su sistema inmunológico al virus. Esto no sólo podría interrumpir el tratamiento, sino que también podría dañar a Decker.
Decker pensó en su familia (tenía cuatro hermanas y dos sobrinas con la misma afección, distrofia muscular de cinturas) y se alistó de todos modos. Creía que los científicos eventualmente encontrarían una manera de suprimir las respuestas inmunes al virus, dando a personas como él acceso a futuras terapias genéticas.
La terapia génica enfrenta su mayor desafío hasta el momento
Casi un cuarto de siglo después, eso no ha sucedido. “Es una gran decepción para mí”, afirma. “Realmente no pensé que seguiría aquí 25 años después y aún no podría recibir más dosis”.
El campo de la terapia génica ha experimentado un auge durante la última década.,Generar un flujo de Homologaciones oficiales para diversos tratamientos. y una próspera cartera de ensayos clínicos. Pero la incapacidad de administrar más de una dosis del virus que porta los genes restauradores limita lo que puede hacer la terapia génica. En la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular en Baltimore, Maryland, del 7 al 11 de mayo, los investigadores presentaron una gran variedad de formas potenciales de superar el problema, desde suprimir las respuestas inmunes hasta enmascarar o eliminar el virus por completo.
“Este es un gran problema en el campo”, dice Martin Kang, que está desarrollando terapias genéticas para enfermedades respiratorias en la Universidad Médica de Carolina del Sur en Charleston.
Riesgos de dosificación
La necesidad de una solución se hizo más clara a medida que los investigadores lo hacían. Obtenga más información sobre la terapia génica. Los datos a largo plazo muestran que los efectos de algunas terapias genéticas disminuyen con el tiempo1; Es posible que otros necesiten administrarse en dosis múltiples para proporcionar un beneficio significativo incluso a corto plazo. Muchas personas no son elegibles para participar en ensayos clínicos debido a una exposición previa a virus adenoasociados (AAV), que son virus relativamente inofensivos que se utilizan en muchas terapias genéticas y se propagan en el medio ambiente.
“Estos son los nuevos reveses en la comunidad de enfermedades raras”, dice Annie Kennedy, jefa de políticas, promoción y participación de los pacientes de la EveryLife Rare Disease Foundation en Washington, D.C. “Ahora existe esta nueva medida sobre la que no tienes control: si tienes o no un anticuerpo preexistente”.
Estudios realizados en varios países han estimado que entre el 30% y el 70% de la población Tiene anticuerpos que pueden neutralizar el AAV.. Algunas familias, ansiosas por inscribir a un ser querido en un ensayo clínico, optarán por aislarse durante años para reducir el riesgo de exposición al VAA.
Efectos secundarios dóciles
Los investigadores que trabajan con ratones han pasado años buscando fármacos que pudieran bloquear las respuestas inmunitarias a la terapia génica. Algunos han probado medicamentos que previenen el rechazo después de trasplantes de órganos. Otros intentan inhibir la actividad de las células productoras de anticuerpos llamadas células B.
Pero los resultados hasta ahora han sido decepcionantes. “Hay mucho trabajo en esta área”, dice Lindsay George, pediatra de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. “Pero no he visto nada realmente viable”.
Un problema puede ser centrarse demasiado en las respuestas de las células B, dice Kang, porque otras células inmunitarias llamadas células T también pueden recordar encuentros previos con virus. “Las respuestas de las células T son absolutamente cruciales”, afirma. “Pueden desempeñar un papel más importante de lo que la gente cree”.
Uno o dos golpes
En la reunión de Baltimore, los investigadores presentaron resultados de estudios con animales, lo que sugiere que pueden estar en el horizonte métodos más eficaces. Nicholas Giovannoni, inmunólogo de Regeneron en Tarrytown, Nueva York, describió anticuerpos que se unen y bloquean una proteína importante llamada CD40 que utilizan tanto las células B como las T. Los ratones a los que se les administró el anticuerpo antes de recibir AAV tenían niveles de anticuerpos contra el virus que eran indistinguibles de los de los ratones que no recibieron AAV. “Nunca antes había visto algo así”, dijo Giovannoni. “Creemos que esto puede ser un doble golpe en el que podemos manipular la respuesta de las células B y T”.
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Kang y sus colegas también han estado tratando de silenciar las respuestas de las células T desde que descubrieron que su terapia genética experimental para un trastorno pulmonar hereditario llamado deficiencia de proteína B surfactante podría necesitar ser reutilizada para lograr beneficios a largo plazo. En la reunión, Kang anunció los resultados de los esfuerzos de su equipo para suprimir las células T y otras respuestas inmunes al AAV mediante la inserción de secuencias genéticas específicas en el virus. Descubrieron que una sola dosis de esta terapia genética mejorada suprimía algunas, pero no todas, las respuestas inmunes contra el virus en ratones.
Para su sorpresa, la segunda dosis de la terapia génica fue eficaz contra la enfermedad respiratoria. Kang dice que es un misterio por qué este enfoque funcionó a pesar de las respuestas inmunes residuales, pero puede tener algo que ver con el hecho de que el tratamiento se aplicó directamente en los pulmones, en lugar de en el torrente sanguíneo.
Como suele ser el caso en medicina, en última instancia puede ser necesaria una combinación de enfoques para lograr una nueva dosis de las terapias genéticas, dice Julie Crodell, investigadora de terapia genética de la Universidad de Washington en Seattle. “Es probable que la respuesta sean los cócteles”.
Otros se están centrando en alternativas AAV. En la reunión, Chris Wright, jefe de investigación traslacional de Ring Therapeutics en Cambridge, Massachusetts, presentó datos que muestran que Una clase de virus llamados anelovirus. Puede evadir la detección por parte del sistema inmunológico del ratón, puede transferir ADN a células de ratón y puede administrarse varias veces de forma segura.
Decker decidió tomar el asunto en sus propias manos y recaudar dinero para lanzar una empresa centrada en enfoques no virales de terapia genética. La última vez que se probó el anticuerpo AAV, 14 años después de su ensayo clínico, los resultados seguían siendo positivos.
A pesar de su frustración, Decker no se arrepiente de su decisión de participar en el ensayo clínico hace 25 años. Dos semanas después de su tratamiento. Muere un adolescente llamado Jesse Gelsinger en otro estudio de terapia génica El campo envió a girar. Se necesitarán años para recuperarse y Decker está agradecido de haber podido aportar datos que pueden haber ayudado a que este campo avanzara incluso en tiempos turbulentos.
“La única razón, en mi opinión, por la que la terapia genética es posible hoy en día es por el ensayo en el que estuve”, dice.
