Los investigadores utilizaron inteligencia artificial para comprender patrones ADN Secuencias que controlan cuándo y dónde están activos los genes. Este trabajo, realizado por el Laboratorio Jackson, el Instituto Broad del MIT y la Universidad de Yale, proporciona una nueva herramienta para la edición genética precisa. El objetivo de este estudio fueron las regiones del ADN llamadas elementos reguladores cis (CRE). Estos interruptores son como interruptores de encendido y apagado que garantizan que ciertos genes se activen sólo en las células correctas. Si bien las CRE ayudan a dirigir los genes para que funcionen en un tipo de célula y no en otras, ha sido difícil comprender las reglas (o “gramática”) de cómo funcionan las CRE.
Para decodificar estas reglas, el equipo analizó grandes conjuntos de datos de ADN utilizando un modelo de inteligencia artificial. Este modelo identificó patrones CRE que ayudan a activar o reprimir genes en células específicas. Luego, los investigadores utilizaron estos conocimientos para diseñar interruptores de ADN sintético que se dirigen a tejidos específicos.
Pruebas en modelos en vivo.
equipo Probado Estos interruptores sintéticos, o CRE, se están probando en modelos animales para ver qué tan bien funcionan. Observaron resultados exitosos, como activar el marcador fluorescente solo en las células hepáticas de embriones de pez cebra sin afectar otros tejidos. Esta orientación precisa muestra el potencial de futuras terapias que activarían genes en un solo tejido u órgano.
Utilizando este enfoque de IA, los científicos han creado miles de nuevos microorganismos, cada uno con funciones únicas para controlar genes objetivo. Este desarrollo puede conducir a tratamientos genéticos para afecciones que deben atacar células específicas.
Usos futuros y potencial médico.
Esta herramienta puede conducir al desarrollo de la edición genética con fines de investigación, pero también abre las puertas a terapias dirigidas. Con la capacidad de activar o desactivar genes en tipos de células específicos, los científicos ven aplicaciones en el tratamiento de afecciones genéticas o en la mejora de la reparación de tejidos. Como señaló el investigador principal Ryan Toohey, este enfoque podría permitir a los investigadores ajustar la actividad genética en un tejido, allanando el camino para tratamientos con pocos efectos secundarios en otras células.
Ha sido difícil realizar modificaciones genéticas en las bacterias intestinales del interior de los ratones.Derechos de autor: Robert F. Bukati/Associated Press vía Alamy
Los científicos han diseñado una herramienta de edición de genes que puede modificar poblaciones bacterianas en… Microbioma intestinal De ratones vivos1.
herramienta – tipo de 'editor de reglas– Modificar el gen diana en más del 90% de los casos. Escherichia coli “Soñamos que podíamos hacer esto”, dice Xavier Duporté, biólogo sintético que cofundó Eligo Bioscience, una empresa de biotecnología en París. Los resultados fueron publicados hoy en la revista. naturaleza.
Varios equipos de investigación han utilizado sistemas de edición CRISPR-Cas para matar bacterias dañinas en el intestino de ratones2–4. Pero Duportet y sus colegas querían modificar las bacterias del microbioma intestinal sin matarlas.
Para hacer esto, utilizaron un editor de bases, que intercambia una base de nucleótido por otra (convirtiendo una A en una G, por ejemplo) sin romper el ADN bicatenario. Hasta la fecha, los editores de bases no han logrado modificar lo suficiente la población bacteriana objetivo para que sean efectivos. Esto se debe a que los vectores se administraron únicamente a los receptores diana comunes a las bacterias cultivadas en el laboratorio.
Sistema de entrega innovador
Para abordar estos obstáculos, el equipo diseñó un vehículo de entrega que utiliza componentes del bacteriófago (un virus que infecta las bacterias) para centrarse en varios objetivos. bacterias coli Receptores que se expresan en el medio intestinal. Este vector lleva un editor de orientación básico. bacterias coli Los investigadores también mejoraron el sistema para evitar que el material genético que transmite se replique y se propague una vez que ingresa a la bacteria.
El equipo conectó un editor de reglas a los ratones y lo usó para cambiar A a G en bacterias coli Alrededor del 93% de las bacterias objetivo se modificaron aproximadamente ocho horas después de que los animales recibieron el tratamiento.
Luego, los investigadores adaptaron el editor básico para que pudiera editar bacterias coli Gen que produce una proteína que se cree que desempeña un papel en muchas enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes. La proporción de bacterias modificadas osciló alrededor del 70% después de tres semanas de tratar a los ratones. En el laboratorio, los científicos también pueden utilizar la herramienta para editar cepas de bacterias. bacterias coli Y Klebsiella pneumoniae, que puede causar infecciones pulmonares. Esto sugiere que el sistema de edición se puede adaptar para apuntar a diferentes cepas y tipos de bacterias.
Este sistema de edición de bases representa un “avance crítico” en el desarrollo de herramientas que puedan modificar directamente las bacterias dentro del intestino, dice Chase Beisel, ingeniero químico del Instituto Helmholtz para la Investigación de Infecciones Basadas en ARN en Würzburg, Alemania. Añade que el estudio “abre la posibilidad de editar microbios para combatir enfermedades, evitando al mismo tiempo la propagación del ADN modificado”.
El siguiente paso para Duporté y sus colegas es desarrollar modelos en ratones de enfermedades impulsadas por microbiomas para medir si alteraciones genéticas específicas tienen un efecto beneficioso sobre su salud.
El genoma humano contiene alrededor de 40.000 genes codificadores y no codificantes de proteínas. Sin embargo, no todos se estudian por igual. Aunque ahora los científicos pueden escanear miles de genes a la vez para encontrar genes asociados con un rasgo particular, todavía tienden a centrarse en los mismos genes que eran comunes incluso antes de que se completara el Proyecto Genoma Humano, hace más de 20 años.
Un par de herramientas tienen como objetivo identificar genes humanos interesantes y pasados por alto para los investigadores que podrían estar buscando diamantes genéticos en bruto.
Tecnología de la naturaleza
Una herramienta se llama Busca mis genes no estudiados (FMUG), surgió de un estudio publicado en marzo1que primero explora por qué genes interesantes, pero poco investigados, no se destacan en los estudios genéticos, y luego presenta FMUG como tratamiento.
La segunda herramienta es base de datos desconocidacreado por un equipo dirigido por Matthew Freeman de la Universidad de Oxford, Reino Unido, y Sean Munro del Laboratorio de Biología Molecular MRC, Cambridge, Reino Unido, que ha sido descrito2 En 2023.
“Estamos en la afortunada posición de saber lo que no sabemos”, dice Thomas Stoeger, biólogo de la Universidad Northwestern en Chicago, Illinois, y coautor del estudio FMUG.
Dado un conjunto de genes, la base de datos de Unknome identifica ortólogos (genes con un ancestro común) en otras especies, luego cuenta el número de resultados publicados para cada gen y sus parientes, ponderando la solidez de la evidencia detrás del hallazgo. Los usuarios pueden clasificar los genes según lo bien que se hayan estudiado.
Los economistas calculan el coste de la ciencia “arriesgada”.
FMUG ayuda a las personas a reducir una lista de genes humanos (como objetivos potenciales de estudios de secuenciación de todo el genoma) utilizando varios filtros, incluida la popularidad de un gen en la literatura publicada. El laboratorio de Stoeger utilizó un prototipo del software para centrar sus esfuerzos en un gen relacionado con el envejecimiento llamado… SFPC. El trabajo posterior permitió al equipo documentar esta disminución en la expresión. SFPC Provoca efectos similares al envejecimiento.3. “Hay mucho entusiasmo en la comunidad de personas mayores por este hallazgo”, dice Stoeger.
Patrón de negligencia
Hay muchas razones por las que algunos genes se estudian más que otros. Una posibilidad obvia es que algunas secuencias simplemente tengan vínculos más débiles con la enfermedad y, por lo tanto, sean menos “interesantes” para los investigadores y los organismos de financiación. Pero los estudios han encontrado poca correlación entre la solidez de la evidencia de un gen y la cantidad de artículos publicados sobre el tema. Stoeger y sus colegas encontraron1Por ejemplo, el 44% de los genes identificados por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. como objetivos prometedores para la enfermedad de Alzheimer no se mencionan en los títulos ni en los resúmenes de ningún artículo sobre la enfermedad de Alzheimer.
El equipo consideró otras tres explicaciones para la falta de estudios: que los genes que no han sido estudiados adecuadamente no aparecen en los escaneos genómicos como “aciertos” asociados con rasgos o enfermedades; Que los autores del estudio no lograron resaltar genes que no habían sido estudiados; O los autores de los artículos de seguimiento no estudian los genes poco estudiados destacados en los artículos genómicos. Al analizar 909 encuestas de todo el genoma recopiladas de 4 bases de datos de estudios y miles de artículos sobre genes específicos que citaban esas encuestas, los autores encontraron apoyo para la segunda hipótesis: de 18,295 aciertos genéticos identificados en 148 encuestas, se incluyeron en el análisis datos de expresión genética. . Sólo 161 fueron mencionados en el título o resumen del estudio. Los que se han mencionado tienden a estar bien estudiados en la literatura.
Un ambicioso estudio de la diversidad humana conduce a millones de variantes genéticas no descubiertas
Luego, los autores se preguntaron por qué los autores de estudios del genoma eligieron resaltar ciertos genes sobre otros. Descubrieron que una de las razones es la disponibilidad de reactivos de investigación para esos genes. Otra razón fue la cantidad de artículos sobre genes. Es un bucle que se refuerza a sí mismo, afirma Rhys Richardson, biólogo de la Universidad Northwestern y coautor del artículo. Si no muchas personas estudian un gen, es posible que otras no puedan desarrollar las herramientas para estudiarlo, por lo que permanece sin estudiar.
Freeman dice que es posible que algunos genes no se estudien adecuadamente por razones sociales. “Existe esta tensión entre querer ser pioneros y exploradores y, por otro lado, sentirse seguro en pequeños grupos sociales donde obtienes reconocimiento y fama, y estás seguro de que tu trabajo será revisado por un amigo tuyo que está trabajando en algo parecido”, afirma. Curiosamente, los investigadores de la Universidad Northwestern descubrieron que las investigaciones sobre genes que no han sido estudiados reciben más citas que otras investigaciones.
Los usuarios de FMUG (disponible para Windows, macOS e iOS) importan una lista de genes y luego pueden aplicar cualquiera de los aproximadamente 300 filtros, destacando, por ejemplo, genes que tienen menos de una cierta cantidad de documentos asociados. Otros filtros incluyen la presencia de herramientas específicas para estudiar genes o la disponibilidad de un homólogo de ratón. “En unos pocos minutos de trabajo, es posible que encuentres algo que puedas estudiar y que otros no puedan”, dice Stoeger.
Investigadores de la Universidad de Copenhague utilizaron FMUG para demostrar que las proteínas muy compactas e “intrínsecamente desordenadas” tienden a ser poco estudiadas en comparación con aquellas con propiedades más comunes.4. “Esta herramienta me pareció útil simplemente porque nos permite resaltar este tipo de disparidades”, afirma Giulio Tissi, uno de los coautores del estudio.
Los genes más populares del genoma humano.
Este mes, los investigadores publicaron un artículo.5 En el servidor de preimpresión de bioRxiv que destaca genes poco estudiados en lombrices intestinales, Ciertos tipos son elegantes.. Los autores compilaron 432 tablas de 112 artículos que enumeraban genes silenciadores de ARN en lombrices intestinales y luego incluyeron genes de esas tablas que no aparecían con frecuencia (menos de 10 veces) en el texto principal de los 112 artículos u otros artículos.
Además de sus beneficios prácticos, estas herramientas son valiosas porque crean conciencia sobre los puntos ciegos en la literatura publicada, dice Freeman. Dice que tal negligencia tiene un coste enorme: genes poco estudiados podrían tener funciones clave en la biología básica, la etiología de las enfermedades y el descubrimiento de fármacos. Hay otro beneficio para los investigadores en ciernes, añade. Al crear un grupo de investigación, los científicos deben seleccionar un tema que puedan considerar propio. “El gran desafío es ¿cómo encuentro mi nicho?”
Una enzima bacteriana pone patas arriba la biología al leer el ARN (ilustración del artista) en ADN que forma nuevos genes.Crédito: Artur Blajo / Biblioteca de Imágenes Científicas
Ahora, los científicos han descubierto un desarrollo aún más extraño.1. La versión bacteriana de la transcriptasa inversa lee el ARN como plantilla para crear genes completamente nuevos escritos en el ADN. Estos genes luego se transcriben nuevamente en ARN, que se traduce en proteínas protectoras cuando… Las bacterias están infectadas con un virus.. Por el contrario, las transcriptasas inversas virales no producen genes nuevos; Simplemente transfieren información del ARN al ADN.
“Esto es una biología molecular demencial”, afirma Audie Bernheim, bioinformática del Instituto Pasteur de París, que no participó en la investigación. “Nunca hubiera imaginado que existiera este tipo de mecanismo”.
Para aprender cómo funciona este sistema, un equipo dirigido por el biólogo molecular Stephen Tang y el bioquímico Samuel Sternberg, ambos de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York, buscaron moléculas de ADN que se habían creado mediante transcripción inversa a partir de… se llaman bacterias Klebsiella pneumoniae. He encontrado secuencias muy largas de ADN que consisten en muchos segmentos repetitivos idénticos. Cada fragmento coincide con un trozo de misterioso ácido ribonucleico (ARN).
anillo anillo
Para explicar esto, los investigadores señalan que las hebras largas de ARN pueden adoptar formas similares a horquillas, acercando dos hebras muy espaciadas. Los investigadores encontraron que K. neumonía La transcriptasa inversa realizó repetidos “rollos” alrededor de la secuencia de ARN, que enrolló sobre sí misma como un cordón de zapato, escribiendo la misma molécula de ARN en el ADN varias veces. Esto creó secuencias de ADN repetitivas.
Cómo los científicos piratean el código genético para otorgar nuevos poderes a las proteínas
Los segmentos repetidos crearon una secuencia codificante de proteínas llamada marco de lectura abierto. Los investigadores le dieron un nombre a esta secuencia. neo, por “marco de lectura abierto sin fin”, porque carece de la secuencia que marca el final de la proteína y, por tanto, no tiene límites en teoría. Luego descubrieron que la infección viral desencadena la producción de la proteína Neu, que hace que las células dejen de dividirse. Los resultados, que aún no han sido revisados por pares, se publicaron en el servidor de preimpresión bioRxiv el 8 de mayo.
Los investigadores dicen que aún no está claro cómo Neo detiene el crecimiento de las células infectadas. a Estructura 3D prevista Una porción de NEO (su longitud quizás varía dependiendo de cuánto de su ARN se haya traducido) sugiere que forma una cadena de hélices. Los experimentos han demostrado que la descomposición de estas formas contrarresta los efectos tóxicos del NEO. También es un misterio cómo la infección viral desencadena la formación de la proteína Neu, dice Bernheim. “Este soy yo ardiendo por descubrirlo”.
Vida maravillosa
El descubrimiento de que la transcriptasa inversa, conocida anteriormente sólo por copiar material genético, puede crear genes completamente nuevos ha asombrado a otros investigadores. “Esto parece parecerse a la biología extraterrestre”, escribió sobre X Israel Fernández, químico computacional de la Universidad Complutense de Madrid.
“Sus resultados fueron sorprendentes”, dice Nicolás Toro García, biólogo molecular de la Estación de Investigación Experimental Zedén del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas de España, en Granada, España. Se supone que ayudará a los investigadores a desarrollar aplicaciones biotecnológicas para el sistema.
El descubrimiento dejó a Sternberg asombrado: “Debería cambiar la forma en que vemos el genoma”.
