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Un nuevo fármaco para la esquizofrenia podría tratar la enfermedad de Alzheimer

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Exploración por resonancia magnética 3D mejorada digitalmente del cerebro humano.

Fuente: KH Fung/Biblioteca de imágenes científicas

Desde entonces, ha adquirido el primer fármaco contra la esquizofrenia en décadas con un mecanismo de acción innovador. Aprobación regulatoria de EE. UU. en septiembreAlgunos investigadores han anunciado A Una nueva era para la psiquiatría. Casi media docena de medicamentos similares (para la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones que afectan al cerebro) se encuentran en diversas etapas de desarrollo, la mayoría de ellos en ensayos clínicos en etapa inicial. Pero el éxito de estos fármacos no es un hecho. La semana pasada, un ensayo de un posible fármaco contra la esquizofrenia informó resultados decepcionantes.

Durante décadas, los medicamentos para la esquizofrenia funcionaron esencialmente de la misma manera. Han bajado el tono Actividad de dopaminaEs una sustancia química implicada en los síntomas característicos del trastorno, como alucinaciones y delirios. El nuevo chico de la cuadra es el KarXT, vendido como Cobenfy. esta apuntando Receptores muscarínicos Conduce a beneficios antipsicóticos y cognitivos. “Creo que nunca en mi carrera había visto tanta exageración y entusiasmo acerca de un nuevo enfoque de la psiquiatría”, dice Jeffrey Kuhn, farmacólogo de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, quien fue uno de los participantes científicos de la compañía. Fundadores.

El éxito de KarXT al obtener la aprobación regulatoria de EE. UU. ha reavivado el interés en los fármacos muscarínicos. “El descubrimiento de fármacos se remonta a la psiquiatría”, dice Arthur Christopoulos, farmacólogo molecular de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, quien codesarrolló KarXT.

Pero desarrollar nuevos medicamentos es un camino largo y difícil. El 11 de noviembre, Abbvie, una compañía farmacéutica del norte de Chicago, Illinois, anunció que su medicamento muscarínico utilizado para tratar la esquizofrenia, llamado imraclidina, no había logrado superar al placebo. Queda por ver qué significa esto para otros fármacos muscarínicos en desarrollo, afirma Christopoulos. “Todavía es temprano”.

Nuevos medicamentos psiquiátricos

El camino hacia el desarrollo de KarXT tampoco ha sido fácil. La xanomelina, uno de los ingredientes activos del fármaco, se desarrolló en la década de 1990 y se demostró que reduce los síntomas psicóticos en personas con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, en un ensayo clínico1Muchos participantes que recibieron el medicamento dejaron de tomarlo debido a náuseas, vómitos y otros efectos secundarios. Los receptores muscarínicos se encuentran en todo el cerebro y el cuerpo, por lo que los fármacos que se dirigen a ellos pueden tener efectos de amplio alcance. El medicamento fue archivado, junto con otros medicamentos en desarrollo en ese momento. “Casi todo el mundo decidió que los agonistas muscarínicos probablemente eran una hazaña imposible de lograr”, dice Kuhn.

En 2009, Karuna Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts, combinó la xanomelina con otro compuesto, el trospio, que bloquea los receptores muscarínicos pero no puede cruzar al cerebro, evitando efectos secundarios no deseados en el cuerpo. La combinación pasó a ser conocida como KarXT. En los ensayos clínicos, las personas con esquizofrenia que tomaron el fármaco combinado obtuvieron beneficios antipsicóticos y cognitivos, con efectos secundarios más leves que aquellos que tomaron xanomelina sola.

como funciona

La xanomelina actúa predominantemente sobre dos de los cinco receptores muscarínicos: los receptores M1 y M4. Los estudios en animales sugieren que el receptor M4 está fuertemente asociado con efectos antipsicóticos, mientras que el receptor M4 está fuertemente asociado con efectos antipsicóticos. El receptor M1 está asociado con la percepción..

Muchos medicamentos para la esquizofrenia que se están estudiando se dirigen sólo a uno de esos receptores, una estrategia que los investigadores esperan que conduzca a mayores beneficios con menos efectos secundarios, dice Andrew Tobin, neurocientífico de la Universidad de Glasgow en el Reino Unido. (Tobin es cofundador y director ejecutivo de Keltic Pharma Therapeutics, una empresa con sede en Dublín que desarrolla fármacos muscarínicos).

Debido a que los sitios de unión para los cinco receptores muscarínicos son similares, apuntar selectivamente a un tipo es un desafío, dice Tobin. Para superar esto, los investigadores están estudiando los “moduladores alostéricos” de los receptores muscarínicos, que actúan sobre sus objetivos a través de regiones fuera del sitio de unión que son más distintas que los cinco sitios de los receptores muscarínicos.

La emraclidina, un modulador alostérico dirigido al receptor M4, fue uno de los fármacos muscarínicos que se encontraba más avanzado en el proceso de desarrollo. Pero su fracaso en el ensayo de fase 2 de Abbvie plantea interrogantes, como si los medicamentos deben apuntar a los receptores M1 y M4 como lo hace KarXT, dice Brian Dean, bioquímico del Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental en Parkville, Australia.

Enfermedad de Alzheimer, adicción y más allá

El gigante farmacéutico Bristol-Myers Squibb (BMS) de Princeton, Nueva Jersey, que adquirió Karuna en marzo, está realizando un ensayo en personas para comprobar si KarXT también podría ayudar a tratar la psicosis asociada con el Alzheimer, además de investigar si el fármaco podría ayudar. Personas con trastorno bipolar.

Dado el papel de los receptores M1 en la cognición, los investigadores también están diseñando fármacos que se dirigen a este receptor para reducir el deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Alzheimer. Los investigadores esperan que los fármacos muscarínicos también puedan retardar la progresión de la enfermedad, dice Tobin. En 2016, él y sus colegas informaron que un fármaco específico de M1 retardaba la neurodegeneración en ratones con una enfermedad similar al Alzheimer en humanos.2.

Los receptores muscarínicos se encuentran en los circuitos de recompensa del cerebro y los estudios han demostrado que bloquear estas vías puede proteger a los animales de convertirse en Adicto a los opioides. Los receptores también participan en el movimiento, lo que ha llevado a algunos científicos a estudiar si bloquearlos podría ayudar a las personas con la enfermedad de Parkinson.3.

Pruebas en el mundo real

Aunque hay entusiasmo en torno al KarXT, todavía tenemos que ver cómo le va en el mundo real. Durante los ensayos clínicos, los participantes permanecieron en el hospital, donde había pocas oportunidades de que las influencias ambientales influyeran en el tratamiento, dice Carol Tamminga, psiquiatra y neurocientífica del UT Southwestern Medical Center en Dallas, Texas. (Tamminga es el asesor científico de Karuna y participó en los ensayos clínicos de KarXT).

El mes pasado, BMS publicó datos de dos estudios de seguimiento de un año del tratamiento con KarXT en personas con esquizofrenia que fueron tratadas de forma ambulatoria. Aunque continuaron mejorando durante ese período, entre el 11% y el 18% de los participantes dejaron de tomar el medicamento debido a los efectos secundarios. La interrupción del medicamento es un problema con otros tratamientos disponibles para la esquizofrenia. “Tenemos mucho que aprender sobre estos medicamentos”, dice Tamminga.

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Se aprueba en Estados Unidos un fármaco revolucionario para la esquizofrenia

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Ilustración por computadora que muestra la actividad en el cerebro humano en azul y dorado sobre fondo negro

La actividad cerebral se muestra en oro (ilustración del artista). El antipsicótico recientemente aprobado logra sus efectos activando proteínas cerebrales llamadas receptores muscarínicos.Crédito: Sebastian Koletsky / Biblioteca de imágenes científicas

la primera esquizofrenia Un fármaco de décadas de antigüedad con un nuevo mecanismo de acción que obtuvo hoy la aprobación regulatoria de EE. UU. La aprobación ofrece la esperanza de un antipsicótico que sea más eficaz y mejor tolerado que los tratamientos actuales.

El fármaco, conocido como KarXT, se dirige a proteínas del cerebro conocidas como… Receptores muscarínicosque transmiten señales de neurotransmisores entre neuronas y otras células. La activación de estos receptores inhibe la liberación de la sustancia química. Dopamina, mensajera del sistema nervioso Esto es esencial para Síntomas característicos de la esquizofrenia, como alucinaciones y delirios.

Pero la señalización muscarínica también modula otros circuitos cerebrales implicados en la cognición y el procesamiento emocional. Este modo de acción proporciona a KarXT un efecto terapéutico más completo que otros tratamientos para la esquizofrenia. Lo que perjudica principalmente la actividad de la dopamina. Solitario.

En los ensayos clínicos, KarXT no solo alivió los síntomas centrales de la esquizofrenia, sino que también mostró signos de mejora de la función cognitiva, evitando al mismo tiempo muchos de los efectos secundarios molestos típicamente asociados con los antipsicóticos más antiguos.

“Esto va a ser una revolución en el tratamiento de la psicosis, y no lo digo a la ligera”, dice Christophe Curiel, psiquiatra de la Escuela de Medicina Zucker de Hofstra/Northwell en Hempstead, Nueva York, que ayudó a analizar la datos. Ensayos. “Ahora podremos tratar a personas que no recibirían ayuda con los antipsicóticos tradicionales. Esto es muy emocionante”.

Esperanza de un trato personalizado.

KarXT es el primero de varios candidatos a fármacos de próxima generación diseñados para activar los receptores muscarínicos en el cerebro. Muchos tratamientos posteriores para la esquizofrenia ya se encuentran en ensayos clínicos o a punto de hacerlo, mostrando resultados prometedores. Tolerabilidad mejorada y esquemas de dosificación más convenientes.

Este progreso está llevando a los médicos y desarrolladores de medicamentos a imaginar un futuro en el que el tratamiento para la esquizofrenia se adapte mejor a las necesidades individuales, brindando una alternativa para muchas personas que no se benefician de los tratamientos actuales o los abandonan debido a sus efectos secundarios intolerables.

“Esto ofrece una opción fuera de las herramientas que tenemos actualmente”, dice Anne Chen, psiquiatra del Hospital McLean en Belmont, Massachusetts, que no tiene vínculos comerciales con KarXT.

Del rechazo al renacimiento

Las raíces de KarXT se remontan a principios de la década de 1990, cuando investigadores de Eli Lilly en Indianápolis, Indiana, comenzaron a desarrollar xanomelina, un agente muscarínico diseñado principalmente para mejorar Memoria en personas con enfermedad de AlzheimerPero también se ha explorado como un tratamiento potencial para la esquizofrenia.

Los ensayos han demostrado que el fármaco ofrece beneficios antipsicóticos y cognitivos.1,2. Pero la xanomelina también provocó náuseas, vómitos y dolor de estómago (porque los receptores muscarínicos están activos tanto en los intestinos como en el cerebro), lo que llevó a Lilly a suspender el medicamento.

Exploración cerebral PET en color de un paciente con esquizofrenia durante alucinaciones, con actividad resaltada en rojo y amarillo

Destellos de actividad (rojo y amarillo; coloreados artificialmente) iluminan el cerebro de una persona que sufre alucinaciones provocadas por la esquizofrenia.Crédito: Centro Wellcome de Neuroimagen Humana/Biblioteca de Imágenes Científicas

Años más tarde, el ejecutivo de biotecnología Andrew Miller ideó una estrategia para reactivar el tratamiento. Se dio cuenta de que la administración de un estimulante muscarínico con otro compuesto que bloquea los efectos de la xanomelina fuera del cerebro podría mantener los beneficios cognitivos y antipsicóticos sin causar malestar gastrointestinal grave.

En 2009, Miller fundó una empresa llamada Karuna Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts. Karuna combinó xanomelina con un fármaco llamado trospio. Esta molécula bien conocida bloquea los receptores muscarínicos y no cruza la barrera hematoencefálica, lo que significa que previene selectivamente los efectos secundarios en el intestino sin interferir con la acción de la xanomelina en el cerebro.

Y así nació KarXT.

En ensayos clínicos, las pastillas dos en uno fueron superiores al placebo para aliviar los síntomas característicos de la esquizofrenia.3,4sin el aumento de peso, la sedación o los problemas de movimiento típicamente asociados con los antipsicóticos existentes. Los efectos secundarios de KarXT se limitaron en gran medida a malestar intestinal, que tendió a resolverse después de una o dos semanas de uso diario.

También hubo fuertes signos de beneficio cognitivocon indicaciones iniciales5 KarXT también puede ayudar con el alivio Síntomas como mala influencia y falta de motivación.. “Es alentador”, dice Stephen Marder, psiquiatra de la Universidad de California, Los Ángeles, sobre estos efectos adicionales. (Marder ayudó con algunos de los análisis). Pero estos efectos deben verificarse mediante un “estudio centrado”, afirma.

Precio alto

La droga tiene algunos inconvenientes. En primer lugar, requiere administración dos veces al día, y los estudios sugieren que esquemas de dosificación más frecuentes se asocian con tasas más altas de incumplimiento y de interrupción del tratamiento en personas con esquizofrenia.6. “Esta es una limitación importante”, dice Nate Sutera, farmacéutico psiquiátrico del Centro Médico de la Universidad de Nebraska en Omaha, especialmente porque muchos antipsicóticos ahora están disponibles en forma de inyecciones de acción prolongada, que requieren sólo unas pocas dosis por año.

KarXT también viene con un precio esperado de alrededor de $20,000 USD por año.7Esto ha generado preocupación entre los economistas de la salud sobre su rentabilidad en comparación con las alternativas. A pesar de esto, la mayoría de los analistas de la industria esperan una fuerte demanda, y se espera que las ventas anuales máximas alcancen los miles de millones. Esta capacidad fue impulsada por Bristol-Myers Squibb (BMS) en Princeton, Nueva Jersey, adquirir Karuna por aproximadamente 14 mil millones de dólares este año.

Otros fabricantes de medicamentos también están reconociendo el valor de apuntar a los receptores muscarínicos y están siguiendo diferentes estrategias para mejorar el perfil de KarXT. Algunos están desarrollando formulaciones con esquemas de dosificación más convenientes. Otros se están centrando en una mayor selectividad de objetivos, con el objetivo de diseñar moléculas que activen sólo receptores muscarínicos específicos: ya sea el receptor M1, que está asociado con beneficios cognitivos, o el receptor M4, que respalda los efectos antipsicóticos, pero no ambos, como lo hace KarXT.

Uno de esos candidatos a fármaco, un agente selectivo de M4 llamado emraclidina, parece ofrecer efectos antipsicóticos similares a los de KarXT, con una tolerabilidad mejorada, aunque ofrece menos beneficios cognitivos, según las primeras pruebas clínicas.8.

El ex director ejecutivo de Karuna, Steven Ball, psiquiatra que ahora trabaja en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri, acoge con agrado la ola de innovación dirigida a la señalización muscarínica que KarXT ha ayudado a desencadenar, y espera descubrir las mejores formas de aprovechar esta terapia. estrategia.

“Ahora tenemos nueva biología y nueva farmacología que explorar”, afirma. “Será interesante y científicamente relevante, y con suerte clínicamente útil para los pacientes, descubrirlo”.

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Un fármaco experimental contra la obesidad tiene un doble efecto para reducir el peso

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Primer plano de una mano que sostiene una pluma de inyección Wegovy cerca del estómago desnudo

Los investigadores modificaron un péptido similar al utilizado en el fármaco contra la obesidad Wegovy para provocar una respuesta de pérdida de peso más eficaz en ratones.Crédito: Liz Asrud/NTB/Alamy

con Medicamentos para la obesidad Ahora ayuda a las personas a perder peso y los investigadores están trabajando para capitalizar su popularidad aumentando la cantidad de medicamentos que ayudan a perder peso. Los últimos contendientes adoptan un enfoque de caballo de Troya, ocultando una pequeña molécula en un péptido que imita una hormona intestinal, ya utilizada en medicamentos contra la obesidad, para asestar un doble golpe a las células cerebrales que controlan el apetito.

El nuevo trabajo, que demostró los efectos de este fármaco candidato en ratones y ratas, se publicó hoy en naturaleza1.

“Es un estudio poderoso”, dice Daniel Drucker, endocrinólogo del Hospital Mount Sinai en Toronto, Canadá, quien ayudó a descubrir el papel de las hormonas intestinales como el GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y el GIP (dependiente de la glucosa). Polipéptido dirigido por insulina) en la obesidad. Los populares medicamentos para bajar de peso semaglutida (Wegovy) y tirzepatida (Zepbound) actúan imitando estas hormonas, uniéndose a sus receptores en las células nerviosas del cerebro que controlan la sensación de hambre. Estos medicamentos pueden ayudar a las personas a perder entre el 15 y el 20% de su peso corporal. El nuevo estudio sugiere que es posible obtener más actividad de estas hormonas mímicas combinándolas con otros medicamentos.

Drucker, que no participó y es consultor de la industria farmacéutica, dice que hay “notas muy altas por la novedad” de la investigación. “Esperemos ver alguna prueba de concepto en la clínica”, cuando este enfoque se pruebe en humanos.

Tratamientos troyanos

El fármaco competidor se dirige tanto al receptor GLP-1 como al receptor NMDA, un canal iónico que se encuentra en las células cerebrales y que se relacionó con la obesidad en 2015.2. En ese momento, las pequeñas moléculas que bloquean el receptor NMDA parecían una obviedad para los desarrolladores de medicamentos contra la obesidad, porque este tipo de compuesto, que incluye… Drogas de fiesta y el antidepresivo ketaminalleno de efectos secundarios dañinos.

Pero Christopher Clemmensen, especialista en metabolismo de la Universidad de Copenhague, vio un camino a seguir. Especuló que podría ser posible evitar los riesgos de seguridad combinando bloqueadores de los receptores NMDA con imitadores de hormonas intestinales que actúan sólo sobre las neuronas que regulan el apetito.

Para lograrlo, Clemmensen y sus colegas vincularon el péptido similar a la hormona GLP-1 a una pequeña molécula, llamada dizocilpina (también llamada MK-801), que bloquea el receptor NMDA. La dizocilpina fue descubierta en la década de 1980 por investigadores de la compañía farmacéutica Merck & Co, con sede en Rahway, Nueva Jersey, pero luego fue abandonada. Clemmensen y su equipo vieron que en ratones y ratas, las neuronas granulatorias GLP-1 en el cerebro captaban esta unión péptido-fármaco y luego liberaban la carga útil de dizocilpina para bloquear el receptor NMDA. (Algunos de los miembros del equipo trabajan en Novo Nordisk, que fabrica semaglutida, aunque Clemmensen dice que se trata de una colaboración académica, no comercial).

“Es una forma realmente innovadora de mejorar la pérdida de peso”, dice Darlene Sandoval, fisióloga de la Universidad de Colorado en Aurora. “El panorama general es hasta qué punto hemos llegado en términos de poder dirigirnos al cerebro para tratar la obesidad”, añade Sandoval, coautor de un comentario adjunto al estudio en la revista. naturaleza3.

El tratamiento de ratones con dizocilpina sola provocó efectos secundarios como sobrecalentamiento y movimiento excesivo. La combinación péptido-fármaco fue más segura y proporcionó beneficios similares en la pérdida de peso cuando se trató a ratones con semaglutida sola. Cuando el conjugado mostró fluorescencia en ratones que recibieron una dosis previa de semaglutida: una vez que los animales alcanzaron un nivel de pérdida de peso con este medicamento, administrarles el conjugado como tratamiento complementario resultó en una reducción adicional de la masa corporal.

“Es competitivo con los mejores tratamientos actuales del mercado”, afirma Clemmensen. “Es posible que podamos superarlos”.

a la clínica

Como siguiente paso, Clemmensen y algunos colegas cofundaron Ousia Pharma, con sede en Copenhague, para desarrollar un fármaco candidato relacionado en ensayos clínicos. Este posible tratamiento, llamado OP-216, tiene el beneficio adicional de imitar el GIP y el GLP-1, afirma Clemmensen. “Podríamos estar en la clínica en 2025”, añade.

El éxito del grupo actual de medicamentos contra la obesidad ha establecido altos estándares para los tratamientos de próxima generación. Pero “definitivamente hay espacio para más medicamentos y objetivos”, dice Ruth Loos, genetista de obesidad de la Universidad de Copenhague, quien codirigió el estudio genético de 2015 que vinculó el receptor NMDA con la obesidad.2. No todo el mundo pierde peso con las opciones disponibles actualmente. Los imitadores de las hormonas intestinales deben tomarse continuamente para que surtan efecto.

Luce, que también ha trabajado como consultor para la industria farmacéutica, no participó en el desarrollo del último fármaco conjugado de péptidos, pero espera que anime a otros a buscar formas innovadoras de tratar la obesidad. Ya hay docenas de medicamentos para bajar de peso en las clínicas (muchos de ellos dirigidos a GLP-1 y GIP) y los desarrolladores de medicamentos están buscando agentes prometedores, especialmente a la luz de las proyecciones de que se espera que el mercado de medicamentos para bajar de peso aumente a 100 mil millones de dólares para 2030.

Se espera que para 2035 más de la mitad de los adultos en todo el mundo sean obesos. Tratarlos con medicamentos para la obesidad puede brindarles beneficios de salud más amplios, como: corazón y vasos sanguíneos Y Antiinflamatorio beneficios. Estos medicamentos también se están probando para tratar enfermedades renales, enfermedades de Parkinson, enfermedades de Alzheimer y conductas adictivas como beber y fumar.

“No todos estos experimentos tendrán éxito”, afirma Drucker. Añade que puede haber suficiente para remodelar el panorama terapéutico. “Será fantástico verlo”.

“Cuando comencé a trabajar sobre la obesidad en 2013, no había ningún interés en ello”, dice Clemmensen. Añade que todas las actividades en este momento se han vuelto un poco salvajes.

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