Cerebro sano (fMRI). Los investigadores están estudiando los efectos de estimular áreas del cerebro asociadas con la depresión.
Crédito: Instituto Mark y Mary Stevens de Neuroimagen e Informática/Biblioteca de imágenes científicas
Un tratamiento experimental para la depresión, que utiliza un dispositivo similar a un gorro de natación para estimular suavemente el cerebro, puede ser eficaz cuando se realiza en casa, según demostró un ensayo clínico remoto en el que participaron más de 150 personas.
El tratamiento no invasivo, conocido como estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS), está diseñado para estimular áreas del cerebro asociadas con la regulación del estado de ánimo, administrando una corriente eléctrica débil e indolora a través de electrodos colocados en el cuero cabelludo. Podría suponer un cambio de juego para más de un tercio de las personas con depresión que no responden a los tratamientos estándar como los antidepresivos o la psicoterapia.
Cómo la estimulación cerebral profunda ayuda a las personas con depresión mayor
El juicio, descrito el 21 de octubre en
medicina natural
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descubrió que después de diez semanas de tratamiento regular, los participantes que recibieron tDCS mostraron una mayor reducción de los síntomas depresivos en comparación con los del grupo de control. Investigaciones anteriores han explorado el uso de tDCS para tratar la depresión, pero este estudio se destaca por su larga escala temporal y su diseño de hogar remoto, que no requirió que los participantes realizaran visitas diarias a una clínica especializada.
“Cuando pensamos en este aspecto de las barreras a la salud mental, la accesibilidad es algo enorme”, dice Sean McClintock, neuropsicólogo clínico del UT Southwestern Medical Center en Dallas, Texas, que no participó en el estudio. Añade que el ensayo “realmente comienza a demostrar la capacidad de tomar tratamientos de salud mental en casa”.
Enciende las células cerebrales
En el experimento, los investigadores se centraron en la corteza prefrontal dorsolateral, un área del cerebro involucrada en la toma de decisiones que suele ser menos activa en personas con depresión. “La tDCS implica una pequeña corriente que es más fácil de descargar o activar para las células cerebrales”, dice la coautora del estudio Cynthia Fu, neurocientífica clínica del King's College de Londres.
Fu y sus colegas entrenaron a 120 mujeres y 54 hombres, todos diagnosticados con trastorno depresivo mayor, para usar tDCS con auriculares, y asignaron aleatoriamente a los sujetos a un grupo de tratamiento o de control.
Encontrado: patrón de cableado cerebral asociado con la depresión
Los participantes del grupo de tratamiento recibieron una corriente de 2 mA en el cuero cabelludo (aproximadamente el 0,5 % de la cantidad consumida por una bombilla de 100 vatios) durante 30 minutos, 5 veces por semana durante las primeras 3 semanas, luego 3 veces por semana durante 30 minutos. 7 semanas. Los participantes del grupo de control usaron unos auriculares falsos, que solo entregaban un breve pulso de corriente al comienzo de cada sesión, para simular la sensación real de tDCS sin proporcionar la misma estimulación.
Después de 10 semanas, las puntuaciones del grupo de tratamiento en una escala que mide los síntomas depresivos disminuyeron en 9,41 puntos, mientras que la puntuación del grupo de control disminuyó en 7,14 puntos. Casi el 45% de los participantes que usaron un dispositivo tDCS activo vieron una reducción o recuperación de los síntomas, en comparación con aproximadamente el 22% de los que usaron un dispositivo simulado. Se utilizaron auriculares además de otros tratamientos, y muchos participantes del estudio tomaron antidepresivos y se inscribieron en psicoterapia durante al menos seis semanas antes del estudio.
Resultados mixtos
Aunque estos resultados son alentadores, investigaciones anteriores han indicado que la tDCS no es adecuada para todos. El año pasado, por ejemplo, un estudio de 150 personas encontró que la tDCS no tenía efectos antidepresivos.
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. Pero los ensayos con resultados positivos y negativos son igualmente importantes para estudiar la posibilidad de utilizar este método como tratamiento para la depresión, afirma Frank Padberg, psiquiatra de la Universidad Ludwig Maximilian de Munich, Alemania. Añade que el siguiente paso debería ser comprender por qué el tratamiento con tDCS funciona para algunas personas pero no para otras, y buscar formas de personalizar el tratamiento. “Diferentes personas necesitan diferentes dosis”.
Los estudios futuros también podrían utilizar imágenes cerebrales y registros eléctricos para monitorear los cambios en los circuitos neuronales durante el tratamiento con tDCS en tiempo real, dice McClintock. Esto ayudaría a los investigadores a “ver qué hace realmente este tratamiento a nivel del circuito neuronal”.
“Hace tres décadas, no creía que esta estimulación afectara al cerebro”, dice Padberg. Pero ahora se sabe que la tDCS afecta la actividad cerebral: “Estoy bastante seguro de que el método mejorado llegará a la atención clínica algún día”.
Informar los resultados de todos los ensayos es esencial para mejorar la transparencia, afirman los investigadores.Crédito: James MacDonald/Bloomberg/Getty
Cuando Malcolm Macleod se propuso como misión personal actualizar los resultados de cada ensayo clínico registrado en la Universidad de Edimburgo en el Reino Unido, no se dio cuenta de que este esfuerzo llevaría años. Ansioso por mejorar lo que él llama una tasa de informes “sorprendentemente pobre” (sólo el 54% de los ensayos clínicos realizados en la institución informaron resultados), comenzó a buscar investigadores principales, estudiantes de maestría y colaboradores de ensayos.
“Aceché a personas en Twitter y les pedí que buscaran su información de inicio de sesión anterior”, dice McLeod, el neurólogo. “Pero a menudo no podíamos solucionar el problema y los registros quedaban atascados”.
¿Por qué obligar a los científicos a realizar todo este trabajo para corregir omisiones en primer lugar? Las razones son múltiples y dependen de con quién hables. En la Unión Europea, alrededor del 15% de los resultados de los ensayos clínicos nunca se publican ni registran. Esto no sólo conduce a la duplicación de investigaciones, sino que también puede crear una imagen falsa de la eficacia y eficacia del fármaco, especialmente si los resultados negativos no llegan al dominio público.
Luces de la naturaleza: banco junto a la cama
Esto tiene un efecto perjudicial para los pacientes. En Berlín, donde la Comisión Federal Mixta trabaja para garantizar la mejor atención sanitaria pública posible, la publicación de los resultados de los ensayos clínicos es una prioridad cada vez mayor para el grupo de agencias.
“Los medicamentos pueden tener efectos secundarios desagradables”, explica Susan Tiobin, líder del equipo de la Unidad de Participación del Paciente del comité. “Si los resultados del ensayo no se publicaran, nunca sabríamos qué pasó. ¿Hubo algún problema? ¿Se canceló el ensayo? Los pacientes tienen derecho a saberlo, especialmente los participantes del ensayo”.
La Organización Mundial de la Salud define la notificación oportuna de los resultados del ensayo como la publicación en un repositorio de acceso abierto dentro de los 24 meses posteriores a la finalización del ensayo. La Unión Europea es más estricta e introdujo en 2012 una guía según la cual cada ensayo registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de la Unión Europea (EUCTR) debe publicar sus resultados dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del estudio. Estados Unidos hizo lo mismo en 2016 al emitir una “norma final” (además de la Ley de Enmiendas de la FDA de 2007) que impone un plazo de publicación de 12 meses para todos los ensayos, incluidos los ensayos internacionales, registrados en su portal de seguimiento Clinicaltrials.gov. .
Después de casi una década de esfuerzos, los últimos datos preliminares sugieren que las tasas de presentación de informes están mejorando. el sitio Seguimiento de los ensayos de la UEque registra los informes de los ensayos, muestra que el 83,4% de todos los ensayos que estaban programados para ser informados en ese momento naturaleza Acudió a la prensa y publicó sus hallazgos. Estados Unidos, que comenzó a monitorear y hacer cumplir la presentación de informes sobre los resultados de los ensayos clínicos aproximadamente al mismo tiempo que la Unión Europea, también está comenzando a ponerse al día. Según otro Datos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA).El 77,4% de los ensayos registrados en Clinicaltrials.gov que están programados para informar han publicado sus resultados.
Los resultados van en aumento
En 2016, cuando el Reglamento de Ensayos Clínicos de la UE entró en vigor, muchos países europeos tenían registros muy deficientes y la mayoría no hacía ningún seguimiento. En Alemania, sólo el 39% de los ensayos clínicos realizados entre 2009 y 2013 publicaron sus resultados en algún tipo de base de datos.1. Los datos no se recopilaron a escala europea hasta 2018, cuando un equipo de académicos preocupados dirigido por el investigador de datos Nick DeVito y Ben Goldacre, que estudia medicina basada en evidencia, ambos en la Universidad de Oxford en el Reino Unido, comenzaron a rastrear los resultados de los ensayos clínicos. utilizando los datos. De la Unión Europea. Las cifras eran alarmantes: sólo aproximadamente la mitad de los ensayos registrados en la base de datos informaron resultados en el tiempo requerido, y sólo el 11% de los ensayos académicos y financiados con fondos públicos cumplieron el plazo de un año.2.
Sin embargo, desde entonces, el panorama ha mejorado, afirma DeVito. Su equipo ahora dirige EU Trials Tracker y su equivalente estadounidense, Trialstracker.net. papel3 Publicado en enero, DeVito y sus colegas descubrieron que el 53% de los ensayos que debían informar los resultados para diciembre de 2020 tenían registros actualizados en la base de datos EUCTR. Los resultados se actualizaron más rápido que en otras bases de datos: un promedio de 1.142 días desde la inscripción, en comparación con 3.321 días para la base de datos estadounidense Clinicaltrials.gov. Sin embargo, aproximadamente una cuarta parte del número total de ensayos del estudio publicaron sus resultados en otros lugares y no actualizaron sus entradas en la base de datos.
Nick DeVito produjo el EU Trials Tracker con otros miembros de su equipo.Crédito: Departamento de Ciencias de Atención Primaria de Nuffield
“En Europa, las cosas definitivamente han mejorado dramáticamente desde 2018 hasta ahora”, dice DeVito. “Esto puede deberse a varias razones, la más importante de las cuales es la consolidación de los esfuerzos del Reino Unido y los esfuerzos de promoción en el continente, especialmente en Alemania. Se trata de instituciones que educan a sus investigadores principales.
El público también ha sido alertado sobre el problema, presionando a los políticos y patrocinadores de los ensayos para garantizar que los resultados se hagan públicos. Teuben y el Comité Conjunto Federal de Alemania piden que se haga obligatoria más información, con la esperanza de mejorar la transparencia en cuestiones como la financiación, los medicamentos fallidos y los ensayos que implican intervenciones no farmacéuticas, incluidos los implantes cosméticos o la psicoterapia. La publicación completa de toda la información del ensayo, independientemente del resultado, es una obligación ética tanto para los científicos como para los financiadores, afirma Teobin. “Los pacientes se están volviendo más sabios y muchos de ellos sólo participarán en ensayos en los que se publicarán todos los resultados”, afirma. “Hay una razón moral que debería motivar a todos los científicos: no saber siempre es malo”.
Aunque los datos presentados parecen prometedores a primera vista, contienen una gran falacia. Las tasas de cumplimiento varían ampliamente entre países, especialmente cuando se trata de ensayos financiados con fondos públicos. Un informe de 2022 elaborado por nueve grupos de presión de pacientes y transparencia, incluidos Transparency International en Berlín, Cochrane Austria y TranspariMED, con sede en el Reino Unido, encontró que Italia, los Países Bajos, España y Francia eran responsables de dos tercios de casi 5.500 ensayos clínicos sin tratamiento. Resultados (ver go.nature.com/4ex27p1). En agosto, el número de ensayos en la UE sin resultados se acerca a los 3.500.
Lagunas de datos
De los ensayos que faltan en el informe de 2022, 1.299 se realizaron en Italia, casi una cuarta parte. Esto convirtió al país en el de peor desempeño en términos absolutos a la hora de informar los resultados de los ensayos: el 76% de los ensayos EUCTR completados esperan que los resultados se publiquen en 2022.
Esto contrasta marcadamente con Alemania, que ha experimentado marcadas mejoras en las tasas de presentación de resultados. En 2020, alrededor del 44 % de los ensayos informaron resultados; Este porcentaje aumentó al 66% en julio de 2022, según el informe de 2022, dijo Till Bruckner, politólogo radicado en Suecia y fundador de TranspariMED. naturaleza Destacar las bajas tasas de presentación de informes generó interés en los medios de comunicación en Alemania, lo que ejerció suficiente presión sobre los reguladores nacionales para comenzar a enviar recordatorios por correo electrónico a los investigadores principales y a las instituciones, pidiéndoles que actualizaran sus registros.
“Eso marcó una gran diferencia”, dice. “Los principales financieros alemanes también han reforzado sus normas sobre la presentación de informes y ahora están empezando a controlar si la gente las respeta”. Bruckner añade que también hubo presión desde dentro. “Los investigadores médicos decían que deberíamos actuar éticamente; Se lo debemos a los pacientes hacer públicos todos nuestros resultados.
La FDA dice que los resultados de los ensayos deben publicarse dentro de 12 meses.Crédito: Sarah Silbiger/Getty
“En Italia, por el contrario, el impacto ha sido limitado”, afirma. “El principal financiador de ensayos clínicos, el Ministerio de Salud italiano, no tiene ninguna política sobre el registro de ensayos clínicos, y mucho menos sobre la presentación de resultados”.
Hacer que los resultados sean de dominio público sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar para muchos países, incluido Canadá. Aunque el registro de ensayos en los Institutos Canadienses de Investigación en Salud ha crecido significativamente, del 35% en 2009 al 73% en 2019, la tasa de publicación de resultados no ha cambiado. Según un estudio, sólo alrededor de un tercio de los resultados de los ensayos se colocan en la base de datos de ensayos clínicos de la agencia.4.
Los esfuerzos de Canadá para monitorear el cumplimiento se ven obstaculizados por la falta de educación de los investigadores y una dependencia excesiva de la entrada y el seguimiento manual, que consumen mucho tiempo, dice Kelly Coby, científica de salud pública de la Universidad de Ottawa en Canadá y autora del estudio. Y la falta de recursos necesarios para afrontar la acumulación de experimentos históricos que no han anunciado resultados.
“En mi opinión, este enfoque de seguimiento no es eficaz”, afirma, y añade que las mejoras en el registro demostradas en el estudio probablemente se deban a que las revistas exigen cada vez más un número de registro de ensayo para publicar los resultados.
Trabajo institucional
Las universidades del Reino Unido lideran las instituciones públicas que registran ensayos en la base de datos EUCTR, y varias universidades informaron resultados del 100%, incluidas la Universidad de Oxford, la Universidad de Birmingham, la Universidad de Dundee y el Imperial College de Londres. La Universidad de Edimburgo (junto con el proveedor de atención médica local NHS Lothian) tenía 66 ensayos registrados en EUCTR, una tasa de notificación del 97,7 %.
MacLeod ha estado en el centro de los esfuerzos de la organización para alcanzar una tasa de presentación de informes del 100 %. “Cuando comencé, nuestra tasa de cumplimiento era del 54%, lo cual era sorprendentemente malo”, dice, describiendo cómo su equipo pasó meses rastreando cada ensayo registrado que no reportaba resultados. “Algunos de estos experimentos se realizaron hace tanto tiempo que el investigador principal había abandonado la organización. A veces, nuestros especialistas en investigación tuvieron que ingresar al sistema en su nombre con sus materiales y actualizar el registro.
Otro paso que tomó la universidad fue capacitar a los investigadores principales sobre la importancia de registrar ensayos y publicar resultados, y garantizar que cualquier grupo de investigación patrocinado tenga recursos suficientes para registrar y actualizar sus registros de ensayos clínicos. Pero lo más importante, dice McLeod, es que la universidad está tratando de inculcar a sus investigadores los beneficios de publicar los resultados.
“Necesitamos utilizar los registros para el propósito que deben cumplir: un registro del juicio que tuvo lugar”, afirma. “Hay toda una serie de buenas razones, no sólo que el registro está en orden, sino también las oportunidades perdidas, si no lo está, para que las personas con la afección en cuestión reciban tratamiento y se recuperen”.
Las multas son otra forma de garantizar el cumplimiento. La FDA tiene derecho a imponer multas de hasta 11.569 dólares por día por retrasos en la publicación de los resultados. La Unión Europea ha permitido a los estados miembros decidir si cobrar a las instituciones y cuánto, y siete países han amenazado con imponer hasta 250.000 euros (274.000 dólares) por día a los recién llegados. Hasta ahora, la FDA ha emitido avisos de incumplimiento a cinco empresas que no presentaron los resultados de los ensayos a tiempo. pero, naturaleza No pudo obtener ningún registro que mostrara si la UE o la FDA impusieron una multa.
Poner de relieve los bajos índices de presentación de informes ejerce presión sobre los reguladores en Alemania, afirma Till Bruckner.Fuente de la imagen: Laura Käkelin, Instituto Karolinska
Bruckner cree que tomará mucho tiempo hacer cumplir las multas, porque las leyes que permiten a las agencias cobrarlas pueden ser vagas o poco claras sobre quién debe hacer cumplir las reglas. “El regulador debería poder salir y imponer multas como una multa de estacionamiento, y algunos reguladores quieren hacerlo”, afirma. “Pero por ley, tienen que pasar por un largo proceso de cartas de advertencia, ultimátums y medidas legales. Es más fácil para las agencias de financiación, que pueden simplemente retener las subvenciones”.
“Las multas son una lata de gusanos y ninguna agencia está interesada en abrirlas”, dijo DeVito. “Pero funcionará. Al menos en el contexto de Estados Unidos, si multan a una persona, verás a mucha gente formándose”.
Sin embargo, DeVito añade que mejorar las tasas de notificación es sólo el primer paso de un largo viaje hacia mejores resultados de salud.
“Nos fijamos mucho en un binario, ya sea un informe de ensayo o no”, afirma, “pero el segundo elemento es: ¿estamos obteniendo toda la información que necesitamos, qué tan bien se realizó el estudio y si se informó correctamente? “A medida que obtengamos resultados, la utilidad de estos resultados es otra cuestión”.
Durante la última década, la variedad de medicamentos contra el cáncer y su potencial terapéutico ha aumentado significativamente.1. Nuevas clases de tratamiento están ampliando la vida de muchas personas con enfermedad avanzada2. Sin embargo, para las personas con cáncer incurable, todavía se necesitan con urgencia mejores tratamientos.
Los médicos se han basado en ensayos controlados aleatorios (ECA) para evaluar nuevos tratamientos. Pero hay buenas razones –tanto prácticas como éticas– para cuestionar la continua relevancia de los ensayos controlados aleatorios en oncología. A medida que la ciencia evoluciona incorporando nuevos métodos y métodos de análisis, también deben hacerlo las investigaciones clínicas.
La sabiduría convencional sostiene que los ensayos controlados aleatorios proporcionan la forma más confiable de evidencia médica. Se cree que la aleatorización elimina el sesgo en la forma en que se asigna a los participantes del ensayo para recibir el tratamiento experimental o estándar. De hecho, los médicos se han basado en ensayos controlados aleatorios para responder preguntas básicas en oncología clínica, como por ejemplo, cómo se comparan los beneficios de la lumpectomía con los beneficios de la mastectomía para el tratamiento del cáncer de mama.
Expectativas de la naturaleza: cura del cáncer
Pero el cambio ya está en marcha. Para consternación de algunos especialistas en ética médica, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), que influye en la disponibilidad de medicamentos en todo el mundo, ha aprobado muchos medicamentos contra el cáncer sin datos de ensayos aleatorios.
Los críticos señalan que la rápida aprobación de medicamentos relativamente no probados genera falsas esperanzas, pone a las personas en riesgo innecesario de envenenamiento y pone en peligro la acumulación gradual de conocimientos médicos que proporcionarán los ensayos controlados aleatorios.3. Otros dicen que los procesos regulatorios actuales no son lo suficientemente rápidos para ayudar a las personas con expectativas de vida cortas y preferirían una aprobación rápida de medicamentos cuya seguridad haya sido verificada.
Como ex oncólogo y sobreviviente de cáncer, me preocupa más privar a las personas del acceso a medicamentos que prolongan la vida que la posibilidad de ofrecer falsas esperanzas. Parafraseando al fallecido activista contra el SIDA Larry Kramer: Esperar los resultados de ensayos controlados aleatorios no es una opción para alguien que vive con una enfermedad terminal.
Tal como están las cosas, los ensayos controlados aleatorios son costosos, lentos y producen información frustrantemente limitada. A medida que las personas con cáncer viven más tiempo y cada una experimenta un patrón único de propagación de la enfermedad, características moleculares e historial de tratamiento, la aplicabilidad de los datos de cualquier ensayo a un individuo disminuye. Los medicamentos experimentales también suelen compararse con tratamientos ineficaces o placebos existentes, una estrategia que beneficia a los investigadores.
En la década de 1980, los ensayos en humanos de fase I se consideraban un último recurso para las personas con cáncer que se habían quedado sin opciones. La tasa de respuesta general promedio fue de un lamentable 5%. Pero estas cifras han cambiado: con la focalización genética y molecular de los tumores, las tasas de respuesta ahora están en el rango del 15% al 30%, y se reportan cifras más altas en estudios dirigidos a biomarcadores específicos. Hoy en día, a diferencia de hace 40 años, los ensayos de fase I pueden brindar una importante oportunidad de obtener beneficios terapéuticos.4.
Existe un argumento ético en contra de los ensayos controlados aleatorios. Para los participantes en el ensayo aleatorizado de fase III, el tratamiento que reciben se basa en el lanzamiento metafórico de una moneda. Por el contrario, una persona que entra en la primera fase de un experimento no está sujeta a incógnitas aleatorias. Si quieren probar un enfoque prometedor y su médico está de acuerdo, pueden hacerlo. Independientemente del resultado, actuaron intencionalmente y tenían control sobre el tratamiento que se le daría a sus cuerpos.
Tenga en cuenta que los participantes y los médicos pueden tener intereses encontrados con respecto a qué tipo de ensayo es mejor. Con la oncología de precisión, muchos tumores se considerarían enfermedades raras, por lo que tiene sentido confiar más en ensayos de un solo grupo, en los que todos reciben el tratamiento experimental. Si el medicamento muestra una eficacia y seguridad impresionantes en estos ensayos en etapa inicial, debería estar disponible con receta médica, similar al programa de aprobación acelerada de la FDA que actualmente permite la aprobación inicial rápida de medicamentos para afecciones graves. Luego, los resultados pueden monitorearse y analizarse en los estudios poscomercialización de la fase 4.
Más predicciones de la naturaleza
Plataformas analíticas innovadoras ya están utilizando evidencia del mundo real de registros y centros oncológicos para mejorar la forma en que se desarrollan los tratamientos. Los investigadores pueden utilizar estos datos para ejecutar brazos de control virtuales, poblados con grupos de personas que tienen características tumorales similares a las de las personas que reciben un agente experimental, en lugar de asignar intencionalmente al azar a un grupo para recibir un tratamiento ineficaz.5. La inteligencia artificial ayudará a los médicos a analizar todo tipo de evidencia Determinar el mejor tratamiento disponible para cada persona..
También existen posibles beneficios económicos al reformar la forma en que probamos los medicamentos contra el cáncer. En un mundo con menos ensayos controlados aleatorios, el desarrollo de medicamentos contra el cáncer será menos costoso y los precios podrán reducirse. Paradójicamente, la ampliación de las existencias de medicamentos contra el cáncer que puedan surgir puede ahorrar dinero a largo plazo, al evitar los costos y la toxicidad de tratamientos ineficaces.
El futuro debería incluir informes rápidos y transparentes de los resultados entre las personas que reciben todos los medicamentos contra el cáncer, tanto antiguos como nuevos. La industria, los médicos y los receptores de estos medicamentos deberán colaborar en este esfuerzo, compartiendo datos moleculares, demográficos, de supervivencia y toxicológicos anonimizados. De esta manera, todos los afectados pueden acceder a los datos más recientes sobre los tratamientos disponibles y tomar decisiones informadas en tiempo real, a medida que avanza la ciencia.
