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Los reordenamientos complejos alimentan los tumores de mama ER+ y HER2+

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Los subtipos de IC tienen distintos paisajes CNA (Datos ampliados, figura 1). 1j), pero no se ha investigado el panorama de SV y su evolución. Aprovechando ENiClust, descubrimos que el panorama genómico del subgrupo IC de cáncer de mama es estable durante la progresión de la enfermedad a pesar de una mayor carga de alteraciones.10,13,16,17 (higo. 2a Formato de datos extendido. 2a,b). Ambos HER2+ y ER+ Los tumores primarios y metastásicos de alto riesgo muestran distintos aumentos agudos en la carga de VS en sus sitios frecuentemente amplificados (IC5: 17q12; IC6: 8p11; IC2: 11q13; IC1: 17q23). La carga máxima de SV es en 17q12 (ERBB2) sugiere que ERBB2 La amplificación se ve reforzada por modificaciones complejas, como el ecDNA.18. Carga mutacional en sala de emergencias primaria+ Los tumores de riesgo típicos fueron mínimos (Figura complementaria S1). 1 tonelada) pero aumentó en la enfermedad metastásica (Figura 1). 2a), en parte debido al tratamiento (Datos ampliados, figura 1). 2c). IC10 y IC4ER Los tumores muestran una inestabilidad difusa en todo el genoma con una mayor carga de SV, aunque estos últimos muestran un patrón atenuado y contienen menos SV patógenos y alteraciones en las vías de reparación del ADN, lo que confirma informes anteriores.19 (Datos ampliados fig. 2d, mi). En todos los sitios metastásicos, la carga acumulada de alteraciones fue mayor en las metástasis pulmonares y subcutáneas y menor en los tejidos blandos y la recurrencia en la mama (Datos ampliados, figura 1). 2f). Estas alteraciones específicas de subgrupos se observan en CDIS (Datos ampliados, figura 1). 2a), con especial atención a los oncogenes de adicción temprana y los mecanismos de transformación maligna.

Figura 2: Los SV definen tres modelos genómicos distintos.
Figura 2

Aperfil de CNA a nivel de grupo IC (área sombreada; oscuro indica amplificación, claro indica eliminación) con carga SV (línea) como superposición y carga de cambio total en muestras primarias y metastásicas. paraProyección directa de Pareto sobre un gráfico triangular de perfiles característicos de CNA y SV de tumores primarios (izquierda) y metastásicos (derecha) de forma independiente, lo que da como resultado tres modelos genómicos. Cada círculo dibujado representa un tumor. doGráficos de Lollipop que muestran la relación entre los rasgos mutacionales y la distancia a cada arquetipo. Amplificador, amplificación; BFB, fractura y fusión de puentes; TIC, cadena de inserción de plantillas; LOH, pérdida de heterocigosidad. WGD, duplicación del genoma completo; FGA, parte del genoma ha sido alterado.

A continuación, caracterizamos las firmas de CNA y SV en 702 tumores de mama primarios, lo que produjo 24 replicaciones de CNA.20 Y 6 reordenamientos8,21 Firmas (RS) informadas anteriormente (Figura complementaria S1). 2a-c). RS3, RS5 (asociado con deficiencia de reparación homóloga (HRD); Figura complementaria 1). 2d) y CN17 se enriquecieron en tumores IC10, mientras que RS4, RS6 (asociados con amplificaciones complejas) y CN7 se enriquecieron en el ER.+ Alto riesgo y HER2+ Tumores (Datos ampliados, Figura 1). 2 gramos,h Y la cifra suplementaria. 2e-g). Él es+ Los tumores con riesgos típicos se enriquecieron con CN1 (asociado con genomas diploides; Figura complementaria S1). 2d, mi).

Proyectado en un plano 2D (Figura complementaria 1). 3a,b), las características arquitectónicas siguen un continuo y forman un poliedro que recuerda al óptimo de Pareto, lo que explica las compensaciones entre tareas biológicas22. Los cánceres de mama primarios se asignan a tres modelos genéticos dominantes (Figura 1 complementaria). 3c-f): TNBC enriquecido, ER+ Típico rico en riesgos y ER+ HER2+ de alto riesgo+– Enriquecido. Los tumores dominados por un solo proceso mutacional están cerca del ápice, mientras que los tumores caracterizados por múltiples procesos se agrupan en el centro (Figura 1a). 2b Formato de datos extendido. 2i). El arquetipo enriquecido en TNBC se asoció positivamente con la inestabilidad genómica y los SNV de desregulación de HRD y APOBEC (Figura 1a). 2c Y la cifra suplementaria. 3 gramos). En comparación con la sala de emergencias+ Tumores de alto riesgo, HER2+ Los tumores se enriquecieron con Typhionas (Datos ampliados, figura 1). 2j). sala de emergencia+HER2+ de alto riesgo+ El arquetipo enriquecido se asoció positivamente con amplificaciones complejas, especies reactivas de oxígeno y SNV asociados a APOBEC que albergan coamplificación de múltiples dominios celulares (Datos ampliados, figura 1). 3a). En cambio, E.R.+ El arquetipo enriquecido se asocia negativamente con la mayoría de los rasgos genómicos.

Se predice que los tumores serán similares a BRCA en función de las características genómicas somáticas o de la línea germinal23 Mapa del arquetipo enriquecido con TNBC (Datos ampliados, figura 1). 3b). De hecho, ambos ER se parecen a BRCA1 y BRCA2.+ y ER Los tumores mostraron puntuaciones de arquetipo TNBC significativamente más altas que los tumores no HRD, y ER similar a HRD.+Los tumores de alto riesgo estaban más cerca del arquetipo enriquecido con TNBC que sus homólogos sin HRD (OR = 5,09; pag= 6,5 x 10-4 ). Además, los patrones mutacionales similares a BRCA1 y BRCA2 ER y ER+ Los tumores eran altamente compatibles (Figura complementaria S1). 3h, edición). En particular, el 43,6% de los tumores TNBC se parecían a los HRD y el 13,2% de los tumores ER.+ También se espera que los tumores de alto riesgo sean similares a los HRD, la mayoría de los cuales son ER+IC1 o IC9 de alto riesgo (OR = 4,43; pag= 0,03; Formato de datos extendido 3c Y la cifra suplementaria. 3j). De hecho, aunque las inversiones de plegamiento y las inversiones de pirgosa se enriquecieron en TNBC (inversión de plegamiento: 17,3%, pag= 2,00 x 10-3; Pirgos: 18,8%, pag= 9,33 x 10-4 ), y estos eventos mutacionales también se han observado en la sala de emergencias.+ tumores (5,1% y 4,1%, respectivamente; Datos ampliados, Figura 1). 3D). Estos datos refuerzan múltiples mecanismos de inestabilidad genómica en TNBC24 Lo que también afecta a un subconjunto del ER+ Tumores.

Los tres modelos genómicos se replicaron en una cohorte independiente de 2229 tumores primarios de Genomics England.21 (Datos ampliados fig. 3AH). En general, el panorama genómico de los tumores de mama primarios se encuentra a lo largo de un continuo de patrones mutacionales capturados por tres modelos genómicos principales, los genomas diploides estables (ER).+ Enriquecido en riesgos típicos), inestabilidad de todo el genoma (enriquecido en TNBC) y amplificaciones focales complejas (ER+HER2+ de alto riesgo+ – enriquecido).

Las lesiones metastásicas muestran mayores cargas de SNV y SV en comparación con los tumores primarios no asociados, posiblemente debido al tratamiento, como hemos demostrado nosotros y otros.13,17. Utilizando el enfoque anterior, identificamos seis firmas SV de novo en metástasis que se correlacionan con las de tumores primarios (Figura complementaria S1). 4a, b) y mostraron patrones de enriquecimiento específicos de subgrupos similares (Figura 1 de datos ampliados). 3f). La proyección 2D reveló nuevamente tres arquetipos dominantes (Figura complementaria S1). 4 tazas) que se superponen con los encontrados en tumores primarios (Figura 1). 2b,c,Formato de datos extendido. 3 gramos Y la cifra suplementaria. 4 días). Nuestros resultados fueron sólidos ante la elección del algoritmo de reducción de dimensionalidad (Figura complementaria S1). 4e-g). Por tanto, los tres modelos genómicos de cáncer de mama se conservan en la enfermedad metastásica.

Las firmas SV generalmente se mantuvieron, aunque aumentaron, en los tumores metastásicos con la excepción de RS4 y RS6 en la sala de emergencias.+ Alto riesgo y HER2+ tumores, respectivamente, que se mantuvieron estables (Datos ampliados, Figura 1). 3 horas). Estos datos respaldan la aparición temprana de reordenamientos complejos y su persistencia durante la metástasis. Aunque la distribución de las huellas dactilares del CNA refleja tumores primarios, el frente de Pareto reveló una mayor carga de alteración y perfiles más mixtos en la metástasis, lo que es consistente con una mayor duplicación del genoma completo e inestabilidad genómica.17 (Datos ampliados Fig. 3 toneladas Y la cifra suplementaria. 4 horas, yo). Por tanto, los tumores metastásicos conservan las cicatrices de procesos mutacionales específicos de un subconjunto que operan en la fase temprana de la enfermedad.

a pesar de+ Los tumores de riesgo típicos tienen un pronóstico favorable, y el 29% de los pacientes experimentan una recaída a distancia4. Investigamos si los modelos genómicos mejoran la estratificación del riesgo. Establezca METABRIC en el frente de Pareto (Golpear,Formato de datos extendido. 3j Y la cifra suplementaria. 4 días-l), posición de urgencias+ Los tumores de gravedad típica predecían la recaída, y los tumores recurrentes se encontraban más cerca de la sala de emergencias.+ HER2+ de alto riesgo+ Modelo original (datos ampliados fig. 3k,l) se acompaña de un mayor grado de pérdida de heterocigosidad en la histología de HRD y de carcinoma lobulillar invasivo (CLI) y de una mayor proliferación.

En METABRIC, las ILC se enriquecieron en la ER+Tumores con riesgo típico (OR = 2,20, pag= 2,27 x 10-3 prueba exacta de Fisher; Figura complementaria. 4 metros). Dentro de urgencias+ Los tumores de alto riesgo, los SC, mostraron un mayor riesgo de recurrencia a 5 años (39 % frente a 30 %) y riesgo de recurrencia acumulada (62 % frente a 54 % a 20 años; Datos ampliados, Figura 1). 3m). Esta diferencia fue más pronunciada entre ER+ Tumores con riesgo típico (55% vs. 37% a los 20 años). Las ILC estaban más cerca de la sala de emergencias+El modelo de riesgo original para sus homólogos del carcinoma ductal invasivo (IDC) (pag= 2,10 x 10-5; Formato de datos extendido 3 norte, s) debido a sus bajos niveles de duplicación del genoma completo, ploidía y diploidía parcial del genoma. Por tanto, dadas estructuras genómicas similares, la histología lobulillar sigue siendo un rasgo de alto riesgo.

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Los vientos de Santa Ana alimentan incendios forestales en Los Ángeles, quemando 13.000 acres y obligando a la evacuación de miles

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Los devastadores incendios forestales en el condado de Los Ángeles han quemado más de 13,000 acres, obligando a decenas de miles de residentes a evacuar a medida que el huracán Santa Ana se fortalece. Viento Continúe avivando el fuego. Cuatro incendios (el incendio de Eaton en Pasadena, el incendio de Palisades en Pacific Palisades, un incendio en Sylmar y otro en la Cuenca de Sepúlveda) han causado una destrucción generalizada. Más de 1.000 estructuras han resultado dañadas y se han confirmado dos muertes mientras los esfuerzos de extinción de incendios enfrentan desafíos debido a la sequía. clima Vientos huracanados de hasta 99 mph.

Los vientos de Santa Ana exacerban las amenazas de incendio

De acuerdo a Según el Servicio Meteorológico Nacional (NWS), los incendios forestales se intensificaron por los vientos de Santa Ana, que se caracterizan por el aire seco y cálido que se mueve desde la Gran Cuenca hacia la costa de California. Este viento está bajando montaña Se propaga, acelera y pierde humedad, creando condiciones que propagan rápidamente el fuego. Los informes indican que algunas áreas registraron velocidades de viento de hasta 100 mph en pasos de montaña, lo que complicó los esfuerzos de contención y dejó en tierra los aviones de extinción de incendios durante la noche.

Se reportaron problemas con hidrantes y evacuaciones

Los Angeles Times informó sobre problemas de suministro de agua y varias bocas de incendio se secaron en Pacific Palisades. Este problema obstaculizó aún más las operaciones de extinción de incendios mientras los equipos luchaban por controlar Eaton. fuegoLo cual consumió 10,600 acres cerca de Altadena y Pasadena. Mientras tanto, el incendio Palisades ha quemado 2.900 acres. Las evacuaciones continúan y se advierte a los residentes que eviten las zonas afectadas.

Se espera que el viento se calme

El pronóstico del NWS espera una disminución en la actividad del viento el miércoles por la tarde, ya que se espera que una brisa del océano traiga alivio. Se espera que los esfuerzos para contener el incendio se aceleren una vez que mejoren las condiciones. Los funcionarios continúan monitoreando incendios adicionales, incluido uno en Riverside que fue parcialmente contenido y otro reportado en Ventura.

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Dan Campbell tiene una atmósfera enérgica y los Detroit Lions se alimentan de su energía.

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SANTA CLARA, California – En ese momento pensé que el tipo estaba loco. Los Detroit Lions desperdiciaron una oportunidad de oro de llegar a su primer Super Bowl. Liderando por 17 puntos al final de la primera mitad Y la derrota ante los 49ers de San Francisco en el partido por el Campeonato de la NFC en enero pasado. En el desesperado vestuario de visitantes del Levi's Stadium, el entrenador de tercer año de los Lions, Dan Campbell, les dijo a sus jugadores: “Esta podría ser nuestra única oportunidad”.

trago.

Al día siguiente, las cosas se volvieron aún más surrealistas: Campbell Contó el momento del despertar. Para los periodistas, abordar la magnitud de la derrota y enfatizar la improbabilidad de que se repita la oportunidad.

¿Por qué Campbell, que parece ser un gran motivador, hace las cosas tan sombrías? ¿Por qué iría allí cuando su equipo estaba triste y se dirigía a un largo y desafortunado receso?

“Porque vive en la realidad”, dijo el mariscal de campo de los Lions, Jared Goff. Me dijo el mes pasado. “La realidad es que tal vez nunca volvamos. No importa. Hay muchas cosas que tienen que salir bien, que tienen que salir bien, para que ganes un Super Bowl, para que estés en esta posición en el Juego de Campeonato de la NFC. Estar arriba 24-7 en la primera mitad, no sucede automáticamente, y hay algunas cosas que tienen que ir en el camino. Así que sí, estaba viviendo. en realidad, y eso sigue siendo cierto.

La verdad es que me tomó mucho tiempo apreciar el enfoque de liderazgo de Campbell, desde su fe inquebrantable en sus instintos hasta su toma de decisiones de alto riesgo y su desprecio por las reglas establecidas de su profesión. Más claridad llegó el lunes por la noche cuando Campbell y los Lions regresaron a Levy y, contra toda lógica, hicieron todo lo posible para ganar un juego que había costado Poco o ningún efecto Cuando esté posicionado en el playoff.

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Clasificación de la NFL de la semana 18: los Vikings lideran, pero ¿podrán vencer a los Lions?

La victoria de Detroit por 40-34 sobre los ya eliminados 49ers no ha cambiado mucho: los Lions (14-2) recibirán a los Minnesota Vikings (14-2) el domingo por la noche para determinar quién gana la NFC Norte y se lleva el primer puesto de la clasificación. El puesto de playoffs de la conferencia y la ronda de descanso. Salvo un empate en ese juego, vencer a los 49ers no importaría en absoluto.

Sin embargo, a medida que nos acercamos a una semana corta, el entrenador de un contendiente al Super Bowl que ya está golpeado por las lesiones de jugadores clave, aprovechó el impulso para ir a lo seguro y continúa atacando. Envíalo. Sus jugadores lo entendieron y estuvieron de acuerdo.

Incluso el periodista deportivo escéptico que vio temporadas arruinadas por lesiones desafortunadas a finales de diciembre está empezando a entender esto.

No, el entrenador de 48 años Conferencia de prensa introductoria (que incluía declaraciones sobre patear a los oponentes en los dientes y morderse las rodillas) no es una caricatura.

De hecho, Dan Campbell es una persona muy vivaz.

“Estamos contra la pared”, dijo el safety Brian Branch después de la victoria del lunes sobre los 49ers. “Me alegro de que no nos haya dejado descansar en este partido. Siento que tenemos que trabajar en las pequeñas cosas. También nos ganaron (en enero pasado). Sentimos que fue personal”.

“Para los ojos externos, puede parecer sin importancia”, dijo el tackle derecho estrella Penei Sewell, “pero para nosotros, cada juego es importante. Tratamos de perseguir la grandeza. Simplemente nos mantenemos fieles a nosotros mismos. No importa lo que digan los demás. . Lo seguimos. “Un hombre presenta un plan en el que confiamos y lo seguimos”.

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El mejor atleta de la NFL nació en Samoa, pero encaja perfectamente en Motor City

Campbell, quien pasó 11 temporadas como corredor de la NFL, no es sólo un “entrenador de jugadores”. Es un pionero que, una década y media después de su último partido de la NFL, ha conservado la mentalidad de un hombre que se ata las botas y arriesga su cuerpo y alma en un ambiente feroz, emocional y a veces aterrador. Ayuda a verse y actuar el papel.

“Probablemente encajará si estamos desesperados y lo necesitamos, y simplemente marcará jugadas desde la reunión”, dijo el guardia veterano Kevin Zeitler. “El entrenador Campbell tiene la cultura y la actitud, y es contagioso”.

El año pasado por estas fechas, para una nación futbolística, la posición de Campbell era ambivalente. Después de una derrota por 20-19 ante los Dallas Cowboys en un partido crucial como visitante de la Semana 17, Campbell, como era de esperar, pidió una conversión de dos puntos, pero… El intento exitoso de los Leones fue anulado Porque los funcionarios dijeron que el tackle izquierdo Taylor Decker no se presentó como apoyador elegible.

Enojado por lo que pensó que era un error del árbitro, Campbell mantuvo su ataque en el campo y anotó dos goles nuevamente, esta vez desde la yarda 7. Después de que un penalti por fuera de juego empujó el balón a 3 1/2, a los Lions se les negó por tercera vez y perdieron el juego.


Desde que Campbell se convirtió en entrenador en jefe en 2021, las 82 transferencias del No. 4 Detroit han liderado la NFL, según Stathead. (Foto: Mike Mulholland/Getty Images)

Para mí y para muchos otros, la obstinada insistencia de Campbell en conseguir dos puntos (y demostrar su punto) parecía ridícula. Tras una revisión más detallada, es parte de un paquete que ha dado la vuelta a una franquicia tambaleante, que en enero pasado había ganado sus pocos partidos de playoffs en 32 años. La audacia detrás de esta transformación se remonta directamente a Campbell.

Resulta que su terquedad es también su superpoder.

Aprendí que mientras reportaba A Perfil en Joofquien se recuperó de ser descartado como mariscal de campo de la NFL para convertirse en un pasador de élite y, en 2024, un candidato legítimo al Jugador Más Valioso.

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Jared Goff ha tocado fondo. Una conversación con Dan Campbell provocó su inesperado regreso.

Incluso después de que los Lions terminaron 3-13-1 en 2021, la primera temporada de Campbell y Goff en Detroit, y comenzaron 1-6 el año siguiente, el entrenador en jefe se mantuvo firme en sus convicciones. Se ha negado a enviar a Gove a la banca o a dar marcha atrás en su enfoque. Juntos, los Leones lucharon contra la adversidad y salieron adelante. Por este motivo, su confianza en Campbell es invaluable.

“Creo que la razón por la que pudo hacer cosas culturales fue el primer año y medio”, dijo Goff. “Nunca vaciló. Nunca le dio la espalda a nadie. Y gran parte de ese núcleo de 2022 todavía está aquí”.

“Y a todos nos gusta decir: 'Amigo, hemos pasado por esto contigo'. Y tú te paraste frente a nosotros todos los lunes en la reunión, con la misma actitud, con la misma creencia en nosotros, con la misma creencia en el La forma en que estábamos haciendo las cosas ahora puede decirnos: 'Oye, vamos a hacer 10 saltos de práctica', y nosotros diríamos: 'Está bien, todo funcionará'. , por la forma en que creyó en nosotros desde el principio, cuando no necesariamente era necesario.

Campbell estuvo de acuerdo y me dijo que las luchas del equipo en 2021 y 2022 “nos moldearon. Nos hicieron quienes somos; nos hicieron mejores. Y nos llevó a donde nunca queremos volver a eso. No queremos “No volveremos a ver eso. Ni siquiera queremos olerlo”.

El miércoles pasado por la mañana, Campbell, que ya había comunicado sus intenciones a los medios dos días antes, dijo a sus jugadores que estuvieran preparados para dar lo mejor de sí contra los 49ers, incluso si la victoria de los Vikings sobre los Green Bay Packers el domingo bajaba las apuestas: “Chicos, sólo… Para que sepan, vamos a ir, pase lo que pase.

Nadie se sorprendió.

“Una vez que levantas el pie del acelerador, suceden cosas malas”, dijo Goff. “Especialmente por la forma en que estamos hechos. Simplemente vamos”.

Fuera del vestuario, la decisión no estaba tan clara. Los Leones sufren enormes pérdidas en 2024. Incluyendo al corredor estrella Aidan Hutchinsonzaguero alex anzalone, Tackle defensivo Aleem McNeilel esquinero Carlton Davis y el corredor David Montgomery. Si hubieran sufrido más lesiones en el partido del lunes (si alguien como Goff, Sewell, Amon-Ra St. Brown, el corredor Jahmir Gibbs o el profundo Kirby Joseph hubieran caído), Campbell habría sido criticado por su imprudencia.

Claramente no vivía con miedo. Por si sirve de algo, un entrenador de mucho éxito en el vestuario de los Lions. El mariscal de campo suplente Teddy Bridgewater fue contratado recientementerecién llegado de guiar a Miami Northwestern al campeonato estatal de Florida Clase 3A hace dos semanas, estuvo de acuerdo con el enfoque.

“Se supone que no debes (retroceder)”, dijo Bridgewater. “No se juega para perder; se juega para ganar.

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Probabilidades del Super Bowl: desglose de los 5 favoritos con Chiefs, Lions y Bills aún liderando el grupo

La apuesta de Campbell dio sus frutos: los Lions ganaron sin sufrir lesiones graves. Su esfuerzo fue completamente acertado, con dos enormes conversiones de cuarta oportunidad en la segunda mitad (una, el pase de 4 yardas de Goff a St. Brown con 19 segundos restantes en el tercer cuarto, poniendo a Detroit adelante para siempre) para una zona roja fallida. Intento en el segundo cuarto.

El sofisticado coordinador ofensivo Ben Johnson puso en evidencia su perspicacia estratégica, sobre todo en el segundo touchdown de los Lions, con 10:09 restantes en el segundo cuarto. En tercera y 12 de los 49ers, Goff lanzó un pase terrestre de una yarda a St. Brown, quien Ejecuta el lanzamiento perfecto de gancho y escalera. A Jameson Williams y vio a su compañero de equipo correr por la línea de los Lions para anotar.

Después de conseguir la victoria, los jugadores de Campbell abandonaron la cancha habiendo completado un récord de 8-0 como visitantes, algo que es un buen augurio si pierden ante los Vikings y entran a los playoffs cuando Campbell llegó temprano al vestuario. Se quedó en el pasillo y saludó a los hombres en uniforme militar cuando entraron.

Una vez que llegaron los últimos rezagados, mencionó al equipo y se emocionó mientras hablaba. Como lo hizo en un entorno similar hace 11 meses, Campbell lo mantuvo real. Esta vez, el mensaje fue más alegre.

“Tengo un respeto increíble por ustedes”. el dijo. “Sé lo que fue eso. Y están todas estas discusiones sobre '¿Qué significa realmente este juego?' Sal y compite”.

“Ni siquiera puedo expresarlo con palabras, hombre. No puedo expresarlo con palabras. Los amo muchísimo, muchachos. Los amo muchísimo, muchachos”.

(Imagen superior: Theron W. Henderson/Getty Images)



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