La actividad cerebral se muestra en oro (ilustración del artista). El antipsicótico recientemente aprobado logra sus efectos activando proteínas cerebrales llamadas receptores muscarínicos.Crédito: Sebastian Koletsky / Biblioteca de imágenes científicas
la primera esquizofrenia Un fármaco de décadas de antigüedad con un nuevo mecanismo de acción que obtuvo hoy la aprobación regulatoria de EE. UU. La aprobación ofrece la esperanza de un antipsicótico que sea más eficaz y mejor tolerado que los tratamientos actuales.
El fármaco, conocido como KarXT, se dirige a proteínas del cerebro conocidas como… Receptores muscarínicosque transmiten señales de neurotransmisores entre neuronas y otras células. La activación de estos receptores inhibe la liberación de la sustancia química. Dopamina, mensajera del sistema nervioso Esto es esencial para Síntomas característicos de la esquizofrenia, como alucinaciones y delirios.
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Pero la señalización muscarínica también modula otros circuitos cerebrales implicados en la cognición y el procesamiento emocional. Este modo de acción proporciona a KarXT un efecto terapéutico más completo que otros tratamientos para la esquizofrenia. Lo que perjudica principalmente la actividad de la dopamina. Solitario.
En los ensayos clínicos, KarXT no solo alivió los síntomas centrales de la esquizofrenia, sino que también mostró signos de mejora de la función cognitiva, evitando al mismo tiempo muchos de los efectos secundarios molestos típicamente asociados con los antipsicóticos más antiguos.
“Esto va a ser una revolución en el tratamiento de la psicosis, y no lo digo a la ligera”, dice Christophe Curiel, psiquiatra de la Escuela de Medicina Zucker de Hofstra/Northwell en Hempstead, Nueva York, que ayudó a analizar la datos. Ensayos. “Ahora podremos tratar a personas que no recibirían ayuda con los antipsicóticos tradicionales. Esto es muy emocionante”.
Esperanza de un trato personalizado.
KarXT es el primero de varios candidatos a fármacos de próxima generación diseñados para activar los receptores muscarínicos en el cerebro. Muchos tratamientos posteriores para la esquizofrenia ya se encuentran en ensayos clínicos o a punto de hacerlo, mostrando resultados prometedores. Tolerabilidad mejorada y esquemas de dosificación más convenientes.
Este progreso está llevando a los médicos y desarrolladores de medicamentos a imaginar un futuro en el que el tratamiento para la esquizofrenia se adapte mejor a las necesidades individuales, brindando una alternativa para muchas personas que no se benefician de los tratamientos actuales o los abandonan debido a sus efectos secundarios intolerables.
“Esto ofrece una opción fuera de las herramientas que tenemos actualmente”, dice Anne Chen, psiquiatra del Hospital McLean en Belmont, Massachusetts, que no tiene vínculos comerciales con KarXT.
Del rechazo al renacimiento
Las raíces de KarXT se remontan a principios de la década de 1990, cuando investigadores de Eli Lilly en Indianápolis, Indiana, comenzaron a desarrollar xanomelina, un agente muscarínico diseñado principalmente para mejorar Memoria en personas con enfermedad de AlzheimerPero también se ha explorado como un tratamiento potencial para la esquizofrenia.
Los ensayos han demostrado que el fármaco ofrece beneficios antipsicóticos y cognitivos.1,2. Pero la xanomelina también provocó náuseas, vómitos y dolor de estómago (porque los receptores muscarínicos están activos tanto en los intestinos como en el cerebro), lo que llevó a Lilly a suspender el medicamento.
Destellos de actividad (rojo y amarillo; coloreados artificialmente) iluminan el cerebro de una persona que sufre alucinaciones provocadas por la esquizofrenia.Crédito: Centro Wellcome de Neuroimagen Humana/Biblioteca de Imágenes Científicas
Años más tarde, el ejecutivo de biotecnología Andrew Miller ideó una estrategia para reactivar el tratamiento. Se dio cuenta de que la administración de un estimulante muscarínico con otro compuesto que bloquea los efectos de la xanomelina fuera del cerebro podría mantener los beneficios cognitivos y antipsicóticos sin causar malestar gastrointestinal grave.
En 2009, Miller fundó una empresa llamada Karuna Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts. Karuna combinó xanomelina con un fármaco llamado trospio. Esta molécula bien conocida bloquea los receptores muscarínicos y no cruza la barrera hematoencefálica, lo que significa que previene selectivamente los efectos secundarios en el intestino sin interferir con la acción de la xanomelina en el cerebro.
Y así nació KarXT.
En ensayos clínicos, las pastillas dos en uno fueron superiores al placebo para aliviar los síntomas característicos de la esquizofrenia.3,4sin el aumento de peso, la sedación o los problemas de movimiento típicamente asociados con los antipsicóticos existentes. Los efectos secundarios de KarXT se limitaron en gran medida a malestar intestinal, que tendió a resolverse después de una o dos semanas de uso diario.
También hubo fuertes signos de beneficio cognitivocon indicaciones iniciales5 KarXT también puede ayudar con el alivio Síntomas como mala influencia y falta de motivación.. “Es alentador”, dice Stephen Marder, psiquiatra de la Universidad de California, Los Ángeles, sobre estos efectos adicionales. (Marder ayudó con algunos de los análisis). Pero estos efectos deben verificarse mediante un “estudio centrado”, afirma.
Precio alto
La droga tiene algunos inconvenientes. En primer lugar, requiere administración dos veces al día, y los estudios sugieren que esquemas de dosificación más frecuentes se asocian con tasas más altas de incumplimiento y de interrupción del tratamiento en personas con esquizofrenia.6. “Esta es una limitación importante”, dice Nate Sutera, farmacéutico psiquiátrico del Centro Médico de la Universidad de Nebraska en Omaha, especialmente porque muchos antipsicóticos ahora están disponibles en forma de inyecciones de acción prolongada, que requieren sólo unas pocas dosis por año.
KarXT también viene con un precio esperado de alrededor de $20,000 USD por año.7Esto ha generado preocupación entre los economistas de la salud sobre su rentabilidad en comparación con las alternativas. A pesar de esto, la mayoría de los analistas de la industria esperan una fuerte demanda, y se espera que las ventas anuales máximas alcancen los miles de millones. Esta capacidad fue impulsada por Bristol-Myers Squibb (BMS) en Princeton, Nueva Jersey, adquirir Karuna por aproximadamente 14 mil millones de dólares este año.
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Otros fabricantes de medicamentos también están reconociendo el valor de apuntar a los receptores muscarínicos y están siguiendo diferentes estrategias para mejorar el perfil de KarXT. Algunos están desarrollando formulaciones con esquemas de dosificación más convenientes. Otros se están centrando en una mayor selectividad de objetivos, con el objetivo de diseñar moléculas que activen sólo receptores muscarínicos específicos: ya sea el receptor M1, que está asociado con beneficios cognitivos, o el receptor M4, que respalda los efectos antipsicóticos, pero no ambos, como lo hace KarXT.
Uno de esos candidatos a fármaco, un agente selectivo de M4 llamado emraclidina, parece ofrecer efectos antipsicóticos similares a los de KarXT, con una tolerabilidad mejorada, aunque ofrece menos beneficios cognitivos, según las primeras pruebas clínicas.8.
El ex director ejecutivo de Karuna, Steven Ball, psiquiatra que ahora trabaja en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri, acoge con agrado la ola de innovación dirigida a la señalización muscarínica que KarXT ha ayudado a desencadenar, y espera descubrir las mejores formas de aprovechar esta terapia. estrategia.
“Ahora tenemos nueva biología y nueva farmacología que explorar”, afirma. “Será interesante y científicamente relevante, y con suerte clínicamente útil para los pacientes, descubrirlo”.