La enfermedad de Huntington es una condición genética incurable que afecta las células nerviosas que controlan el movimiento y la cognición.Crédito: Zephyr/SPL
¿Por qué las personas que heredan la enfermedad cerebral de Huntington a menudo comienzan a mostrar síntomas sólo en la edad adulta, entre los 30 y los 50 años? La respuesta está en el mecanismo defectuoso de reparación del ADN en las neuronas, que aumenta hasta que el número de errores alcanza un umbral crítico y las neuronas comienzan a morir.1.
Estudio de las células nerviosas más afectadas por la enfermedad, publicado en celúla Hoy, sugiere que las proteínas reparadoras del ADN podrían ser objetivos prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, así como de docenas de trastornos genéticos similares. Dirigirse a estas proteínas “tiene el potencial de retrasar la aparición de la enfermedad o ralentizar su progresión”, dice Christopher Pearson, genetista molecular humano del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, Canadá.
La enfermedad de Huntington es una condición genética incurable y fatal que afecta gradualmente el movimiento, el equilibrio y la cognición. Es causada por una mutación genética en un alelo. HTT Un gen en el que la secuencia de tres bases del ADN, C, A y G, se repite al menos 36 veces.
ventaja larga
Para comprender por qué esta mutación heredada tarda tanto en tener un efecto nocivo, la neurocientífica Sabina Beretta de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, el genetista Stephen McCarroll del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard, en Cambridge, Massachusetts, y sus colegas Echó un vistazo más de cerca a lo que estaba sucediendo en el cerebro.
Los investigadores observaron los perfiles CAG de las neuronas en un área específica del cerebro de seis personas que murieron de la enfermedad de Huntington y donaron sus cuerpos para la investigación. Han desarrollado una técnica que puede determinar el número de repeticiones CAG que se acumulan en un solo núcleo (incluso cadenas de repeticiones muy largas) y secuenciar todas las copias de ARN en ese núcleo al mismo tiempo. El número de repeticiones CAG en la mayoría de las neuronas no estaba lejos del número con el que nacieron, pero las neuronas específicas que se cree que fueron las primeras en morir durante el período de Huntington (neuronas de proyección estriatal) habían acumulado muchas más repeticiones en el momento de la muerte. Nada menos que el 98% reunió a entre 60 y 73 grupos no gubernamentales, algunos de los cuales incluían cientos.
Las neuronas pueden acumular estos errores repetitivos cuando el ADN se divide en pedazos para formar ARN, pero las dos hebras no se juntan correctamente, creando un bucle en un lado. Luego entran las proteínas reparadoras del ADN para “solucionar” el problema, pero a menudo agregan secuencias que no estaban allí antes.
Las neuronas que habían acumulado más de 150 CAG cambiaron drásticamente. Primero, dejaron de expresar genes que las distinguen de otros tipos de neuronas (una forma de pérdida de identidad) y luego activaron otros genes, incluidos algunos que se sabe que promueven la muerte celular. “Las neuronas mueren poco después”, dice Sarah Tabrizi, médica y científica que estudia la enfermedad de Huntington en el University College de Londres.