El sistema inmunológico puede sabotear las terapias genéticas. ¿Pueden los científicos frenarlo?

Cuando Donavon Decker se ofreció como voluntario para un experimento Terapia de genesNo fue para su propio beneficio. Decker tiene un trastorno muscular genético, pero el ensayo pretende evaluar sólo la seguridad del tratamiento, no su eficacia. El tratamiento experimental, un virus que introduciría el gen sano en sus células, se inyectaría en un músculo de su pie y no se esperaba que viajara más lejos.

Es más, su respuesta inmune al virus puede descartar futuros tratamientos: Un ataque de su sistema inmunológico al virus. Esto no sólo podría interrumpir el tratamiento, sino que también podría dañar a Decker.

Decker pensó en su familia (tenía cuatro hermanas y dos sobrinas con la misma afección, distrofia muscular de cinturas) y se alistó de todos modos. Creía que los científicos eventualmente encontrarían una manera de suprimir las respuestas inmunes al virus, dando a personas como él acceso a futuras terapias genéticas.

La terapia génica enfrenta su mayor desafío hasta el momento

Casi un cuarto de siglo después, eso no ha sucedido. “Es una gran decepción para mí”, afirma. “Realmente no pensé que seguiría aquí 25 años después y aún no podría recibir más dosis”.

El campo de la terapia génica ha experimentado un auge durante la última década.,Generar un flujo de Homologaciones oficiales para diversos tratamientos. y una próspera cartera de ensayos clínicos. Pero la incapacidad de administrar más de una dosis del virus que porta los genes restauradores limita lo que puede hacer la terapia génica. En la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular en Baltimore, Maryland, del 7 al 11 de mayo, los investigadores presentaron una gran variedad de formas potenciales de superar el problema, desde suprimir las respuestas inmunes hasta enmascarar o eliminar el virus por completo.

“Este es un gran problema en el campo”, dice Martin Kang, que está desarrollando terapias genéticas para enfermedades respiratorias en la Universidad Médica de Carolina del Sur en Charleston.

Riesgos de dosificación

La necesidad de una solución se hizo más clara a medida que los investigadores lo hacían. Obtenga más información sobre la terapia génica. Los datos a largo plazo muestran que los efectos de algunas terapias genéticas disminuyen con el tiempo¹; Es posible que otros necesiten administrarse en dosis múltiples para proporcionar un beneficio significativo incluso a corto plazo. Muchas personas no son elegibles para participar en ensayos clínicos debido a una exposición previa a virus adenoasociados (AAV), que son virus relativamente inofensivos que se utilizan en muchas terapias genéticas y se propagan en el medio ambiente.

“Estos son los nuevos reveses en la comunidad de enfermedades raras”, dice Annie Kennedy, jefa de políticas, promoción y participación de los pacientes de la EveryLife Rare Disease Foundation en Washington, D.C. “Ahora existe esta nueva medida sobre la que no tienes control: si tienes o no un anticuerpo preexistente”.

Estudios realizados en varios países han estimado que entre el 30% y el 70% de la población Tiene anticuerpos que pueden neutralizar el AAV.. Algunas familias, ansiosas por inscribir a un ser querido en un ensayo clínico, optarán por aislarse durante años para reducir el riesgo de exposición al VAA.

Efectos secundarios dóciles

Los investigadores que trabajan con ratones han pasado años buscando fármacos que pudieran bloquear las respuestas inmunitarias a la terapia génica. Algunos han probado medicamentos que previenen el rechazo después de trasplantes de órganos. Otros intentan inhibir la actividad de las células productoras de anticuerpos llamadas células B.

Pero los resultados hasta ahora han sido decepcionantes. “Hay mucho trabajo en esta área”, dice Lindsay George, pediatra de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. “Pero no he visto nada realmente viable”.

Un problema puede ser centrarse demasiado en las respuestas de las células B, dice Kang, porque otras células inmunitarias llamadas células T también pueden recordar encuentros previos con virus. “Las respuestas de las células T son absolutamente cruciales”, afirma. “Pueden desempeñar un papel más importante de lo que la gente cree”.

Uno o dos golpes

En la reunión de Baltimore, los investigadores presentaron resultados de estudios con animales, lo que sugiere que pueden estar en el horizonte métodos más eficaces. Nicholas Giovannoni, inmunólogo de Regeneron en Tarrytown, Nueva York, describió anticuerpos que se unen y bloquean una proteína importante llamada CD40 que utilizan tanto las células B como las T. Los ratones a los que se les administró el anticuerpo antes de recibir AAV tenían niveles de anticuerpos contra el virus que eran indistinguibles de los de los ratones que no recibieron AAV. “Nunca antes había visto algo así”, dijo Giovannoni. “Creemos que esto puede ser un doble golpe en el que podemos manipular la respuesta de las células B y T”.

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Kang y sus colegas también han estado tratando de silenciar las respuestas de las células T desde que descubrieron que su terapia genética experimental para un trastorno pulmonar hereditario llamado deficiencia de proteína B surfactante podría necesitar ser reutilizada para lograr beneficios a largo plazo. En la reunión, Kang anunció los resultados de los esfuerzos de su equipo para suprimir las células T y otras respuestas inmunes al AAV mediante la inserción de secuencias genéticas específicas en el virus. Descubrieron que una sola dosis de esta terapia genética mejorada suprimía algunas, pero no todas, las respuestas inmunes contra el virus en ratones.

Para su sorpresa, la segunda dosis de la terapia génica fue eficaz contra la enfermedad respiratoria. Kang dice que es un misterio por qué este enfoque funcionó a pesar de las respuestas inmunes residuales, pero puede tener algo que ver con el hecho de que el tratamiento se aplicó directamente en los pulmones, en lugar de en el torrente sanguíneo.

Como suele ser el caso en medicina, en última instancia puede ser necesaria una combinación de enfoques para lograr una nueva dosis de las terapias genéticas, dice Julie Crodell, investigadora de terapia genética de la Universidad de Washington en Seattle. “Es probable que la respuesta sean los cócteles”.

Otros se están centrando en alternativas AAV. En la reunión, Chris Wright, jefe de investigación traslacional de Ring Therapeutics en Cambridge, Massachusetts, presentó datos que muestran que Una clase de virus llamados anelovirus. Puede evadir la detección por parte del sistema inmunológico del ratón, puede transferir ADN a células de ratón y puede administrarse varias veces de forma segura.

Muchos investigadores están trabajando en alternativas no virales, p. Moléculas grasas que pueden transportar ADN o ARN al interior de las células.es parecido a Los utilizados en las vacunas de ARNm contra el Covid-19.

larga espera

Decker decidió tomar el asunto en sus propias manos y recaudar dinero para lanzar una empresa centrada en enfoques no virales de terapia genética. La última vez que se probó el anticuerpo AAV, 14 años después de su ensayo clínico, los resultados seguían siendo positivos.

A pesar de su frustración, Decker no se arrepiente de su decisión de participar en el ensayo clínico hace 25 años. Dos semanas después de su tratamiento. Muere un adolescente llamado Jesse Gelsinger en otro estudio de terapia génica El campo envió a girar. Se necesitarán años para recuperarse y Decker está agradecido de haber podido aportar datos que pueden haber ayudado a que este campo avanzara incluso en tiempos turbulentos.

“La única razón, en mi opinión, por la que la terapia genética es posible hoy en día es por el ensayo en el que estuve”, dice.