Tubos de ensayo que contienen un compuesto utilizado para unir anticuerpos y medicamentos.Crédito: David R. Primavera
Los medicamentos de quimioterapia son muy adecuados para matar las células cancerosas, pero no son buenos para matar sólo las células cancerosas, ya que la destrucción del tejido sano era una consecuencia inevitable. Esta toxicidad es la razón por la que la quimioterapia tiene efectos secundarios importantes, lo que lleva a algunas personas a dejar de tomar medicamentos en favor de cuidados paliativos.
Ahora décadas de trabajo para desarrollar alternativas menos onerosas están dando sus frutos. Un enfoque es utilizar medicamentos contra el cáncer más eficaces, pero empaquetados de una manera que los haga más selectivos para las células que matan, lo que significa que son más eficaces y tienen menos efectos secundarios en comparación con la quimioterapia tradicional.
Expectativas de la naturaleza: cura del cáncer
Ésta es la promesa de los anticuerpos y los conjugados de fármacos (ADC), que constan de tres partes principales. El primero es un anticuerpo diseñado para unirse a receptores específicos de la membrana de la célula cancerosa. El segundo es un fármaco altamente tóxico para matar el cáncer. El tercero es el andamio químico que une el anticuerpo al fármaco.
“Es una estructura simple sobre el papel”, dice Kyoji Tsuchikama, químico medicinal del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston. Pero debido al delicado equilibrio entre eficacia y seguridad, añade, “necesitábamos una comprensión sofisticada de la biología del cáncer para fabricarlos”.
Más que el desvanecimiento de una explosión
Este enfoque para el tratamiento del cáncer ha tardado mucho tiempo en desarrollarse. Las innovaciones tecnológicas de la década de 1970 hicieron posible atacar con precisión los tumores utilizando anticuerpos. Una década más tarde, los investigadores comenzaron ensayos clínicos sobre el primer fármaco estimulante del cáncer, pero los resultados fueron mediocres.
La primera generación de medicamentos contra el cáncer no tenía ninguna ventaja sobre la quimioterapia convencional: eran ineficaces y altamente tóxicos, provocando fatiga y alopecia, así como daños a los nervios que provocaban dolor y entumecimiento. No fue hasta el cambio de milenio que los científicos refinaron el diseño de los ADC lo suficiente como para que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobara el uso de uno para tratar la leucemia mieloide. Pasó otra década antes de que el siguiente recibiera la aprobación, esta vez para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. Luego, en 2013, se aprobó el primer fármaco ADC dirigido a un tumor sólido para el tratamiento del cáncer de mama.1. Actualmente hay en el mercado 11 profármacos aprobados por la FDA para al menos 20 indicaciones específicas, y hay más en preparación.2.
Este rápido desarrollo de los ADC se debe a la investigación que ha llevado a un mejor diseño de anticuerpos, opciones de carga útil ampliadas y estructuras de estructura de unión mejoradas. Los científicos han estado trabajando para determinar la mejor combinación de estos ingredientes, impulsados por el renovado interés en los ADC por parte de inversores y compañías farmacéuticas.
Los ADC todavía tienen sus inconvenientes. “Todavía vemos toxicidad y, a veces, se debe a un diseño inadecuado”, afirma Tsuchikama. “No parece causar la muerte inmediata, pero en términos de calidad de vida del paciente, puede ser incapacitante”. Por ejemplo, si estas células administran por error sus cargas útiles a las células normales o al torrente sanguíneo, en lugar de hacerlo directamente a las células cancerosas, es probable que persistan los tipos de efectos secundarios que caracterizan a la quimioterapia convencional.
Como ocurre con la mayoría de los nuevos tratamientos contra el cáncer, los medicamentos contra el cáncer son caros. Quizás no sea una sorpresa, entonces, que las compañías farmacéuticas estén apostando fuerte en anticipación de retornos lucrativos. Los analistas de investigación de mercado estimaron el mercado de ADC en 9.250 millones de dólares en 2022, y esperaban que aumentara a 20.500 millones de dólares en 2030. Un artículo de 2023 estimó que el coste de tratar a alguien con cáncer de mama con un ADC durante un año sería de unos 120.000 euros. (128 mil dólares estadounidenses).3. Los autores del estudio se preguntan si las compañías de seguros y los sistemas públicos de atención de salud están dispuestos a gastar tanto dinero en los millones de personas a las que se les diagnostica la enfermedad cada año.
Pero eso no parece haber disminuido el entusiasmo de las grandes farmacéuticas, que han entrado en una ola de gastos, comprando compañías ADC más pequeñas. En noviembre del año pasado, la empresa farmacéutica estadounidense AbbVie anunció que había acordado comprar la empresa de biotecnología ImmunoGen y su software ADC por 10.100 millones de dólares. Ese mismo mes, la compañía farmacéutica mundial Bristol Myers Squibb adquirió ADC de Aurum Therapeutics por 100 millones de dólares y acordó pagar otros 180 millones de dólares si el fármaco tenía éxito.
Algunos estudios estiman que hay al menos 100 de estas células en ensayos clínicos, pero esto puede ser una subestimación de la magnitud de la actividad.2. “He oído a personas citar hasta 900 ADC en ensayos clínicos”, dice David Spring, químico de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, que trabaja con estructuras de ADC.
En un esfuerzo por llegar a esta tierra prometida de ADC abundantes, eficaces y rentables, los científicos han centrado su atención en reducir la toxicidad residual de estos tratamientos. “Al principio fue un proceso lento, pero todos los problemas tienen solución”, dice Spring. “Soy muy optimista. Es una gran oportunidad”.
Ajustar la concentración de carga útil
Una forma de lograr menos toxicidad es reducir la cantidad de moléculas de fármaco que forman parte de cada ADC, pero esto sería una compensación en eficacia. La mayoría de los ADC actuales están diseñados para transportar entre una y ocho moléculas de fármaco por anticuerpo. La sabiduría convencional favorece una proporción de rango medio. Esto se debe a que presagia una dosis lo suficientemente alta como para matar las células cancerosas, pero no tan alta como para que las células sanas se vean demasiado amenazadas, dice Timothy Loinger, director de ciencia y tecnología de Mersana Therapeutics en Cambridge, Massachusetts.
Pero si las células cancerosas objetivo no expresan muchos de los receptores a los que se une el ADC, puede ser necesaria una mayor proporción fármaco-anticuerpo, afirma Loinger. Por el contrario, si la superficie de una célula cancerosa está llena de una gran cantidad de receptores, un porcentaje menor puede ser suficiente.4. Es cuestión de encontrar la carga útil adecuada para el tipo de cáncer que se intenta combatir, afirma Loinger. “Deje que Target le informe sobre la proporción ideal entre fármaco y anticuerpo”.
Los científicos de la empresa de biotecnología Mersana Therapeutics en Cambridge, Massachusetts, están investigando anticuerpos y conjugados de fármacos.Crédito: Terapéutica Mercana
Además de ajustar las proporciones de los medicamentos, Mersana intenta reducir la toxicidad cambiando la química de la estructura del ADC para asegurarse de que no permanezca en el torrente sanguíneo de una persona en su estado activo una vez que haya terminado de funcionar. “Construimos un catalizador metabólico, que es una pequeña parte de la molécula que es escindida por enzimas celulares”, explica Loinger. Esto ocurre cuando la carga ingresa a la célula cancerosa y produce una carga negativa que impide que el fármaco vuelva a salir. “Permanece donde usted quiere que permanezca cuando la célula cancerosa muere”, dice, reduciendo el riesgo de que el ADC siga causando daños colaterales a las células sanas.
El ADC de Mersana que funciona de esta manera, conocido como XMT-1660, se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 para tratar a adultos con cáncer de mama triple negativo avanzado o metastásico, que tiene opciones de tratamiento más limitadas que otras formas de la enfermedad; Se esperan resultados preliminares este año.
Restablecer el objetivo
Spring aborda un aspecto diferente del dilema de la toxicidad: la tendencia de las células cancerosas a deshacerse de sus cargas tóxicas incluso antes de que lleguen a la célula cancerosa. “Es un problema casi universal con los ADC clínicamente aprobados”, dice Spring.
Esto sucede a menudo porque las células sanas tienen el mismo receptor objetivo en sus membranas que las células cancerosas. Esto confunde al ADC y hace que descargue su carga tóxica en las células equivocadas. Este depósito fuera de lugar del fármaco es “el factor más importante que causa toxicidad sistémica”, dice Spring.
Por eso él y sus colegas se preguntan si las células madre cancerosas necesitan entrar en las células cancerosas. Su opción es ver que los ADC liberen su carga útil sólo cuando estén cerca de tumores. Esto podría significar, en teoría, que algunos de los ADC terminarían apuntando a células sanas en las inmediaciones de los tumores, pero no en cantidades suficientes como para causar efectos secundarios.
La buena noticia para los esfuerzos por diseñar células cancerosas inducibles por proximidad es que las células cancerosas crean una química distinta en su entorno. Muestran estrés oxidativo debido a reacciones redox (redox) en las que algunas sustancias pierden electrones y otras ganan electrones. “Nuestro método de liberación se activa por el entorno de alto nivel redox”, dice Spring. “Responde al entorno químico del cáncer, por lo que termina con una alta concentración del fármaco” dentro y alrededor del tumor. La esperanza es que este método pueda atacar las células cancerosas de manera más específica que el método tradicional que se basa únicamente en la especificidad del receptor.
Más predicciones de la naturaleza
Spring no sólo espera que esto reduzca la toxicidad, sino que también cree que puede ampliar la lista de cánceres susceptibles a los ADC. “Un inconveniente de los ADC es que los componentes de los anticuerpos son muy grandes, por lo que puede resultar difícil introducirlos en tumores sólidos”, afirma. El enfoque de Spring de explotar el entorno químico del tumor podría ayudar a resolver este problema, afirma, y permitir que las células madre cancerosas se dirijan al cáncer en casi cualquier tejido u órgano.
Pero la cuestión del coste aún no se ha resuelto. Los reguladores exigen que los desarrolladores de fármacos verifiquen cada componente de un ADC: carga útil, anticuerpo y estructura química. “Esto duplica o triplica el costo” en comparación con un fármaco tradicional, relativamente simple, de molécula pequeña, afirma Tsuchikama.
Aunque un número creciente de médicos y personas con cáncer podrían estar deseosos de utilizar medicamentos contra el cáncer en el futuro, “el verdadero desincentivo será el costo”, afirma Tsuchikama. “Para que más personas se beneficien de los países en desarrollo avanzados que ahora, tenemos que mejorar y mejorar la economía”.
Pero si los avances logrados hasta ahora por los países en desarrollo avanzados son un indicio de lo que está por venir, las perspectivas son buenas. Las empresas farmacéuticas y los proveedores de atención sanitaria tendrán que trabajar juntos para alcanzar un precio aceptable. Si pueden hacer esto, y si los científicos continúan avanzando en el frente técnico, estas células podrían cumplir la promesa largamente buscada de medicamentos eficaces que podrían brindar a los pacientes con cáncer una mejor calidad de vida.
Los ADC también ofrecen la esperanza de dar el visto bueno a más personas cuando se usan en combinación con otros tratamientos contra el cáncer. De hecho, es poco probable que se utilicen solos; no son una solución milagrosa, afirma Tsuchikama. Más bien, es otra arma en el arsenal del oncólogo que puede marcar una diferencia crucial en los resultados de salud.