Los informes sobre ensayos clínicos van en aumento

Cuando Malcolm Macleod se propuso como misión personal actualizar los resultados de cada ensayo clínico registrado en la Universidad de Edimburgo en el Reino Unido, no se dio cuenta de que este esfuerzo llevaría años. Ansioso por mejorar lo que él llama una tasa de informes “sorprendentemente pobre” (sólo el 54% de los ensayos clínicos realizados en la institución informaron resultados), comenzó a buscar investigadores principales, estudiantes de maestría y colaboradores de ensayos.

“Aceché a personas en Twitter y les pedí que buscaran su información de inicio de sesión anterior”, dice McLeod, el neurólogo. “Pero a menudo no podíamos solucionar el problema y los registros quedaban atascados”.

¿Por qué obligar a los científicos a realizar todo este trabajo para corregir omisiones en primer lugar? Las razones son múltiples y dependen de con quién hables. En la Unión Europea, alrededor del 15% de los resultados de los ensayos clínicos nunca se publican ni registran. Esto no sólo conduce a la duplicación de investigaciones, sino que también puede crear una imagen falsa de la eficacia y eficacia del fármaco, especialmente si los resultados negativos no llegan al dominio público.

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Esto tiene un efecto perjudicial para los pacientes. En Berlín, donde la Comisión Federal Mixta trabaja para garantizar la mejor atención sanitaria pública posible, la publicación de los resultados de los ensayos clínicos es una prioridad cada vez mayor para el grupo de agencias.

“Los medicamentos pueden tener efectos secundarios desagradables”, explica Susan Tiobin, líder del equipo de la Unidad de Participación del Paciente del comité. “Si los resultados del ensayo no se publicaran, nunca sabríamos qué pasó. ¿Hubo algún problema? ¿Se canceló el ensayo? Los pacientes tienen derecho a saberlo, especialmente los participantes del ensayo”.

La Organización Mundial de la Salud define la notificación oportuna de los resultados del ensayo como la publicación en un repositorio de acceso abierto dentro de los 24 meses posteriores a la finalización del ensayo. La Unión Europea es más estricta e introdujo en 2012 una guía según la cual cada ensayo registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de la Unión Europea (EUCTR) debe publicar sus resultados dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del estudio. Estados Unidos hizo lo mismo en 2016 al emitir una “norma final” (además de la Ley de Enmiendas de la FDA de 2007) que impone un plazo de publicación de 12 meses para todos los ensayos, incluidos los ensayos internacionales, registrados en su portal de seguimiento Clinicaltrials.gov. .

Después de casi una década de esfuerzos, los últimos datos preliminares sugieren que las tasas de presentación de informes están mejorando. el sitio Seguimiento de los ensayos de la UEque registra los informes de los ensayos, muestra que el 83,4% de todos los ensayos que estaban programados para ser informados en ese momento naturaleza Acudió a la prensa y publicó sus hallazgos. Estados Unidos, que comenzó a monitorear y hacer cumplir la presentación de informes sobre los resultados de los ensayos clínicos aproximadamente al mismo tiempo que la Unión Europea, también está comenzando a ponerse al día. Según otro Datos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA).El 77,4% de los ensayos registrados en Clinicaltrials.gov que están programados para informar han publicado sus resultados.

Los resultados van en aumento

En 2016, cuando el Reglamento de Ensayos Clínicos de la UE entró en vigor, muchos países europeos tenían registros muy deficientes y la mayoría no hacía ningún seguimiento. En Alemania, sólo el 39% de los ensayos clínicos realizados entre 2009 y 2013 publicaron sus resultados en algún tipo de base de datos.¹. Los datos no se recopilaron a escala europea hasta 2018, cuando un equipo de académicos preocupados dirigido por el investigador de datos Nick DeVito y Ben Goldacre, que estudia medicina basada en evidencia, ambos en la Universidad de Oxford en el Reino Unido, comenzaron a rastrear los resultados de los ensayos clínicos. utilizando los datos. De la Unión Europea. Las cifras eran alarmantes: sólo aproximadamente la mitad de los ensayos registrados en la base de datos informaron resultados en el tiempo requerido, y sólo el 11% de los ensayos académicos y financiados con fondos públicos cumplieron el plazo de un año.².

Sin embargo, desde entonces, el panorama ha mejorado, afirma DeVito. Su equipo ahora dirige EU Trials Tracker y su equivalente estadounidense, Trialstracker.net. papel³ Publicado en enero, DeVito y sus colegas descubrieron que el 53% de los ensayos que debían informar los resultados para diciembre de 2020 tenían registros actualizados en la base de datos EUCTR. Los resultados se actualizaron más rápido que en otras bases de datos: un promedio de 1.142 días desde la inscripción, en comparación con 3.321 días para la base de datos estadounidense Clinicaltrials.gov. Sin embargo, aproximadamente una cuarta parte del número total de ensayos del estudio publicaron sus resultados en otros lugares y no actualizaron sus entradas en la base de datos.

“En Europa, las cosas definitivamente han mejorado dramáticamente desde 2018 hasta ahora”, dice DeVito. “Esto puede deberse a varias razones, la más importante de las cuales es la consolidación de los esfuerzos del Reino Unido y los esfuerzos de promoción en el continente, especialmente en Alemania. Se trata de instituciones que educan a sus investigadores principales.

El público también ha sido alertado sobre el problema, presionando a los políticos y patrocinadores de los ensayos para garantizar que los resultados se hagan públicos. Teuben y el Comité Conjunto Federal de Alemania piden que se haga obligatoria más información, con la esperanza de mejorar la transparencia en cuestiones como la financiación, los medicamentos fallidos y los ensayos que implican intervenciones no farmacéuticas, incluidos los implantes cosméticos o la psicoterapia. La publicación completa de toda la información del ensayo, independientemente del resultado, es una obligación ética tanto para los científicos como para los financiadores, afirma Teobin. “Los pacientes se están volviendo más sabios y muchos de ellos sólo participarán en ensayos en los que se publicarán todos los resultados”, afirma. “Hay una razón moral que debería motivar a todos los científicos: no saber siempre es malo”.

Aunque los datos presentados parecen prometedores a primera vista, contienen una gran falacia. Las tasas de cumplimiento varían ampliamente entre países, especialmente cuando se trata de ensayos financiados con fondos públicos. Un informe de 2022 elaborado por nueve grupos de presión de pacientes y transparencia, incluidos Transparency International en Berlín, Cochrane Austria y TranspariMED, con sede en el Reino Unido, encontró que Italia, los Países Bajos, España y Francia eran responsables de dos tercios de casi 5.500 ensayos clínicos sin tratamiento. Resultados (ver go.nature.com/4ex27p1). En agosto, el número de ensayos en la UE sin resultados se acerca a los 3.500.

Lagunas de datos

De los ensayos que faltan en el informe de 2022, 1.299 se realizaron en Italia, casi una cuarta parte. Esto convirtió al país en el de peor desempeño en términos absolutos a la hora de informar los resultados de los ensayos: el 76% de los ensayos EUCTR completados esperan que los resultados se publiquen en 2022.

Esto contrasta marcadamente con Alemania, que ha experimentado marcadas mejoras en las tasas de presentación de resultados. En 2020, alrededor del 44 % de los ensayos informaron resultados; Este porcentaje aumentó al 66% en julio de 2022, según el informe de 2022, dijo Till Bruckner, politólogo radicado en Suecia y fundador de TranspariMED. naturaleza Destacar las bajas tasas de presentación de informes generó interés en los medios de comunicación en Alemania, lo que ejerció suficiente presión sobre los reguladores nacionales para comenzar a enviar recordatorios por correo electrónico a los investigadores principales y a las instituciones, pidiéndoles que actualizaran sus registros.

“Eso marcó una gran diferencia”, dice. “Los principales financieros alemanes también han reforzado sus normas sobre la presentación de informes y ahora están empezando a controlar si la gente las respeta”. Bruckner añade que también hubo presión desde dentro. “Los investigadores médicos decían que deberíamos actuar éticamente; Se lo debemos a los pacientes hacer públicos todos nuestros resultados.

“En Italia, por el contrario, el impacto ha sido limitado”, afirma. “El principal financiador de ensayos clínicos, el Ministerio de Salud italiano, no tiene ninguna política sobre el registro de ensayos clínicos, y mucho menos sobre la presentación de resultados”.

Hacer que los resultados sean de dominio público sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar para muchos países, incluido Canadá. Aunque el registro de ensayos en los Institutos Canadienses de Investigación en Salud ha crecido significativamente, del 35% en 2009 al 73% en 2019, la tasa de publicación de resultados no ha cambiado. Según un estudio, sólo alrededor de un tercio de los resultados de los ensayos se colocan en la base de datos de ensayos clínicos de la agencia.⁴.

Los esfuerzos de Canadá para monitorear el cumplimiento se ven obstaculizados por la falta de educación de los investigadores y una dependencia excesiva de la entrada y el seguimiento manual, que consumen mucho tiempo, dice Kelly Coby, científica de salud pública de la Universidad de Ottawa en Canadá y autora del estudio. Y la falta de recursos necesarios para afrontar la acumulación de experimentos históricos que no han anunciado resultados.

“En mi opinión, este enfoque de seguimiento no es eficaz”, afirma, y ​​añade que las mejoras en el registro demostradas en el estudio probablemente se deban a que las revistas exigen cada vez más un número de registro de ensayo para publicar los resultados.

Trabajo institucional

Las universidades del Reino Unido lideran las instituciones públicas que registran ensayos en la base de datos EUCTR, y varias universidades informaron resultados del 100%, incluidas la Universidad de Oxford, la Universidad de Birmingham, la Universidad de Dundee y el Imperial College de Londres. La Universidad de Edimburgo (junto con el proveedor de atención médica local NHS Lothian) tenía 66 ensayos registrados en EUCTR, una tasa de notificación del 97,7 %.

MacLeod ha estado en el centro de los esfuerzos de la organización para alcanzar una tasa de presentación de informes del 100 %. “Cuando comencé, nuestra tasa de cumplimiento era del 54%, lo cual era sorprendentemente malo”, dice, describiendo cómo su equipo pasó meses rastreando cada ensayo registrado que no reportaba resultados. “Algunos de estos experimentos se realizaron hace tanto tiempo que el investigador principal había abandonado la organización. A veces, nuestros especialistas en investigación tuvieron que ingresar al sistema en su nombre con sus materiales y actualizar el registro.

Otro paso que tomó la universidad fue capacitar a los investigadores principales sobre la importancia de registrar ensayos y publicar resultados, y garantizar que cualquier grupo de investigación patrocinado tenga recursos suficientes para registrar y actualizar sus registros de ensayos clínicos. Pero lo más importante, dice McLeod, es que la universidad está tratando de inculcar a sus investigadores los beneficios de publicar los resultados.

“Necesitamos utilizar los registros para el propósito que deben cumplir: un registro del juicio que tuvo lugar”, afirma. “Hay toda una serie de buenas razones, no sólo que el registro está en orden, sino también las oportunidades perdidas, si no lo está, para que las personas con la afección en cuestión reciban tratamiento y se recuperen”.

Las multas son otra forma de garantizar el cumplimiento. La FDA tiene derecho a imponer multas de hasta 11.569 dólares por día por retrasos en la publicación de los resultados. La Unión Europea ha permitido a los estados miembros decidir si cobrar a las instituciones y cuánto, y siete países han amenazado con imponer hasta 250.000 euros (274.000 dólares) por día a los recién llegados. Hasta ahora, la FDA ha emitido avisos de incumplimiento a cinco empresas que no presentaron los resultados de los ensayos a tiempo. pero, naturaleza No pudo obtener ningún registro que mostrara si la UE o la FDA impusieron una multa.

Bruckner cree que tomará mucho tiempo hacer cumplir las multas, porque las leyes que permiten a las agencias cobrarlas pueden ser vagas o poco claras sobre quién debe hacer cumplir las reglas. “El regulador debería poder salir y imponer multas como una multa de estacionamiento, y algunos reguladores quieren hacerlo”, afirma. “Pero por ley, tienen que pasar por un largo proceso de cartas de advertencia, ultimátums y medidas legales. Es más fácil para las agencias de financiación, que pueden simplemente retener las subvenciones”.

“Las multas son una lata de gusanos y ninguna agencia está interesada en abrirlas”, dijo DeVito. “Pero funcionará. Al menos en el contexto de Estados Unidos, si multan a una persona, verás a mucha gente formándose”.

Sin embargo, DeVito añade que mejorar las tasas de notificación es sólo el primer paso de un largo viaje hacia mejores resultados de salud.

“Nos fijamos mucho en un binario, ya sea un informe de ensayo o no”, afirma, “pero el segundo elemento es: ¿estamos obteniendo toda la información que necesitamos, qué tan bien se realizó el estudio y si se informó correctamente? “A medida que obtengamos resultados, la utilidad de estos resultados es otra cuestión”.